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近年來，侵襲性曲霉菌感染的發(fā)病率和病死率逐漸增高。曲霉菌感染一般發(fā)生于免疫功能低下的患者，通常是通過吸入空氣中散播的孢子致病，多表現(xiàn)為肺部感染，以淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)的極為罕見，此類感染死亡率高，預(yù)后差，早期診斷和治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。本文報告一例以淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)的曲霉菌感染。

一、病例資料

患兒男，13歲，2013年1月初無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37～38．5℃之間，伴腹脹、納差，無咳嗽、咳痰，惡心、嘔吐，腹瀉等不適，到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，查體頸部多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大直徑約2cm，質(zhì)中，無壓痛，雙肺呼吸音粗，肝脾肋下未及。血常規(guī)WBC23×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞36.2%，HB、PLT正常，予青霉素抗感染1周效果不佳。轉(zhuǎn)入省級醫(yī)院，查免疫功能IgG40.6g/L，IgA、IgM正常，T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞正常。結(jié)核抗體陰性，血沉正常。淺表淋巴結(jié)超聲:頸部、鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大2.4×3.5cm。胸部CT:右肺上葉小片狀影，縱隔淋巴結(jié)增大。腹部CT:脾臟稍大，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大3.5×5.7cm。骨髓:增生明顯活躍，嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，占44%，各階段嗜酸性粒細(xì)胞均可見，外周血嗜酸性粒細(xì)胞21%。考慮肺炎，予頭孢哌酮他唑巴坦加地塞米松治療，體溫逐漸下降，嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，淋巴結(jié)無縮小。2月9日頸部淋巴結(jié)病理:肉芽組織內(nèi)可見類上皮樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)中心和結(jié)節(jié)之間可見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，考慮肉芽腫。友誼醫(yī)院病理會診:淋巴結(jié)肉芽腫性炎，可見少量菌絲，不除外真菌感染。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院加氟康唑抗感染5天無效。2月25日體溫增高至39℃，伴腹脹、喘憋，少尿，查BUN15.2mmol/L，Cr268μmol/L，白蛋白26g/L，超聲:右輸尿管上段擴張，左腎腎周可見液性暗區(qū)，最厚處0.8cm，胸腹部CT:右肺上葉小結(jié)節(jié)影，直徑1cm左右，無暈征，雙側(cè)胸腔積液厚度約4.7cm，縱隔淋巴結(jié)增大，脾稍大，腹水，右腎積水。予補充白蛋白，美羅培南、伏立康唑抗感染，丙種球蛋白、氫化可的松等治療后腹脹、喘憋稍好轉(zhuǎn)，仍反復(fù)發(fā)熱。2013年3月5日轉(zhuǎn)我院，仍訴腹脹、發(fā)熱，體溫波動于36.4～38.2℃，WBC20.7×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.4%，血氣分析PaO255mmHg，PaCO233mmHg。1，3β葡聚糖(G試驗)＞1000pg/ml，半乳甘露聚糖(GM試驗)1.4，陽性。

隱球菌抗原陰性。骨髓未見明顯異常。FIP1L1/PDGFR融合基因陰性。胸部CT:右肺上葉少許支氣管擴張，合并炎癥，雙側(cè)少量胸腔積液，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。腹部超聲:雙腎盂分離，輸尿管上端擴張，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較大者2.3×4.3cm。根據(jù)淋巴結(jié)活檢病理，G試驗、GM試驗綜合診斷曲霉菌感染、肺炎、I型呼吸衰竭，予伏立康唑、亞胺培南、糖皮質(zhì)激素治療，10天后呼吸衰竭、發(fā)熱好轉(zhuǎn)，淋巴結(jié)無明顯縮小，復(fù)查頸部淋巴結(jié)穿刺病理:肉芽腫性炎，可見少量菌絲，考慮真菌感染，不能具體分類。穿刺物真菌、細(xì)菌培養(yǎng)陰性。因G試驗、GM試驗無明顯下降，淋巴結(jié)無縮小，加用兩性霉素B抗真菌治療，20天后復(fù)查淋巴結(jié)縮小，胸部CT:右肺上葉少許支氣管擴張，復(fù)查G試驗19.3pg/ml，GM試驗2.4。應(yīng)用兩性霉素B25天后(總量660mg)出現(xiàn)腎功能不全，停用兩性霉素B后10天腎功能恢復(fù)正常。繼續(xù)口服伏立康唑治療，伏立康唑治療4月后復(fù)查頸部、縱隔、腹腔淋巴結(jié)明顯縮小，直徑最大2.1cm，G試驗、GM試驗逐漸下降至正常，胸部CT無明顯變化。伏立康唑治療6月后復(fù)查頸部、縱隔、腹腔淋巴結(jié)明顯縮小，直徑最大1.5cm，嗜酸性粒細(xì)胞比例波動于2～12%，G試驗、GM試驗持續(xù)陰性。之后停藥，隨訪至今，患者無不適，復(fù)查頸部、縱隔、腹腔淋巴結(jié)可見小淋巴結(jié)，直徑最大1cm左右，右肺上葉少許支氣管擴張，較前無變化，嗜酸性粒細(xì)胞波動于2～8%，G試驗、GM試驗陰性。

二、討論

曲霉菌屬于絲狀真菌，廣泛分布于自然界，可存在于土壤、空氣、植物等處，也可寄生于正常人的皮膚和上呼吸道，為條件致病菌。當(dāng)機體免疫力降低時，病原菌可經(jīng)皮膚黏膜損傷處或吸入呼吸道而致病，常見的感染部位是肺部。本例患兒查免疫球蛋白及T、B細(xì)胞亞群未見明顯異常，無免疫力低下表現(xiàn)，曲霉菌感染經(jīng)G、GM試驗、病理證實，診斷明確，但以深部淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，極為罕見。

利用Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索，未見有關(guān)深部淋巴結(jié)曲霉菌感染的文獻(xiàn)報道。曲霉菌病的診斷相當(dāng)困難，需要醫(yī)生高度警覺并結(jié)合臨床、病原學(xué)及組織病理學(xué)確診。診斷需要綜合宿主因素(免疫力低下)、臨床特征、G、GM試驗，肺部CT，支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)、組織病理等，病理仍是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。真菌感染常需要多種檢查輔助診斷。G試驗檢測的是真菌的細(xì)胞壁成分(1，3)-β-D-葡聚糖，人體的吞噬細(xì)胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放(1，3)-β-D-葡聚糖，使血液及體液中含量增高。該試驗的敏感度為69.9%，特異度為87.1%。GM試驗檢測的是半乳甘露聚糖，主要適用于侵襲性曲霉菌感染的早期診斷。菌絲生長時，半乳甘露聚糖從薄弱的菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原。GM試驗敏感性和特異度分別為75%～100%、38%～98%，對煙曲霉的特異性稍差。GM釋放量與菌量成正比，可以反映感染程度。肺部曲霉菌感染最為多見，CT表現(xiàn)為非特異性，典型的表現(xiàn)包括多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍常伴暈征，隨著時間推移可出現(xiàn)空洞及新月征，有助于肺曲霉菌病的診斷。肺部感染時可用痰液、支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)或經(jīng)皮肺穿刺活檢行組織病理學(xué)檢查，病變部位的穿刺活檢病理仍是確診的重要手段。

本例患兒多次查免疫球蛋白不低，T、B淋巴細(xì)胞亞群正常，無免疫力低下證據(jù)。主要癥狀是發(fā)熱、多部位淋巴結(jié)腫大，雖然肺部CT無典型的曲霉菌感染的暈征、空洞等表現(xiàn)，但因為肺部真菌感染的CT表現(xiàn)無特異性，不能除外肺部真菌感染。之后淋巴結(jié)穿刺病理多次可見菌絲，結(jié)合G試驗、GM試驗陽性，可確診淋巴結(jié)曲霉菌感染。分析曲霉菌的來源，考慮曲霉菌可能經(jīng)肺部侵入，經(jīng)血行播散感染至頸部、縱隔、腹腔淋巴結(jié)。隨著治療后病情好轉(zhuǎn)，G試驗、GM試驗逐漸下降至陰性，與病情有一定相關(guān)性，與文獻(xiàn)報告一致。另一方面，曲霉菌可誘發(fā)嗜酸細(xì)胞增高［9］，在變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病患者，嗜酸性粒細(xì)胞增高，與機體的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。本例患兒合并嗜酸性粒細(xì)胞、IgE明顯增高，考慮與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，抗真菌治療有效后，嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯下降，與病情有一定相關(guān)性。

曲霉菌的治療仍相當(dāng)困難，首選的藥物包括伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B等，在兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南(2009版)中建議抗真菌療程為6周至12周，甚至更長，一般治療至臨床癥候消失，影像學(xué)示病變基本吸收。兒童淋巴結(jié)曲霉菌感染未見報道，沒有明確的治療藥物、劑量及治療時間。本例患者開始經(jīng)抗細(xì)菌及糖皮質(zhì)激素，病情未緩解，考慮可能存在真菌感染，后經(jīng)病理、G試驗、GM試驗確診曲霉菌感染后采用抗真菌治療后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，提示伏立康唑、兩性霉素B，抗曲霉菌有效，后因腎功能不全停用兩性霉素B。但因為淋巴結(jié)縮小較慢，持續(xù)應(yīng)用伏立康唑6月后淋巴結(jié)縮小至1cm以下，G、GM試驗持續(xù)陰性后停藥。伏立康唑治療期間無嚴(yán)重并發(fā)癥，提示兒童應(yīng)用伏立康唑安全，對淋巴結(jié)曲霉菌感染有效。

總之，臨床上當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增高時，容易被誤診為結(jié)核病、淋巴瘤、風(fēng)濕病、寄生蟲病等，該患者經(jīng)過多次G、GM試驗、活檢病理確診淋巴結(jié)曲霉菌感染，提醒醫(yī)生應(yīng)警惕真菌感染的可能，盡早行G、GM試驗檢測，淋巴結(jié)穿刺或活檢病理，值得在臨床推廣。

作者：劉麗輝 胡文青 施兵 向悅 張永清 單位：中國人民解放軍第三〇九醫(yī)院血液科