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編者按：本文主要從引言；白內(nèi)障發(fā)病機制；晶狀體后囊膜混濁發(fā)生機制；藥物防治白內(nèi)障實驗；展望，對白內(nèi)障發(fā)生機制進行講述。其中，主要包括：細胞和分子水平主要包括翻譯后修飾以及理化因子等對晶狀體蛋白質(zhì)（結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、酶、細胞骨架、膜復(fù)合體等）和上皮細胞作用的研究、晶狀體上皮細胞由于上皮細胞是晶狀體中唯一具有活性的細胞，大量的研究集中在上皮細胞對各種翻譯后修飾包括氧化、糖基化、紫外線等因素作用的反應(yīng)，通過離體和動物實驗或人年齡相關(guān)性白內(nèi)障不同層面，探討發(fā)病機制并尋找抑制因子.、白內(nèi)障與離子平衡白內(nèi)障晶狀體混濁與晶狀體鈣含量升高呈正相關(guān)關(guān)系、細胞因子細胞因子即促進細胞增殖、分化的一組低分子蛋白質(zhì)，具有炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合反應(yīng)等多種生物活性,包括白介素（IL），成纖維細胞生長因子（FGF），表皮生長因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等、白內(nèi)障發(fā)病機制非常復(fù)雜，是多因素綜合作用的結(jié)果，可能尋找單一因素來闡明其發(fā)病過程和尋找單一因子干預(yù)白內(nèi)障形成是不現(xiàn)實的，具體材料請詳見：

【關(guān)鍵詞】白內(nèi)障；發(fā)生機制；藥物

【關(guān)鍵詞】白內(nèi)障；發(fā)生機制；藥物

0引言

白內(nèi)障是世界上首位致盲眼病.由于世界人口的增漲、年齡的老化和健康服務(wù)的滯后，年齡相關(guān)性白內(nèi)障(agerelatedcataract,ARC)的發(fā)病率逐年上升.ARC的發(fā)病機制十分復(fù)雜，迄今尚未完全揭示，從而限制了有效的藥物治療方法［1-2］.我國白內(nèi)障的基礎(chǔ)研究與國外相比有較大差距，但近年日益受到重視，并得到了不斷的發(fā)展.

1白內(nèi)障發(fā)病機制

1.1細胞和分子水平主要包括翻譯后修飾以及理化因子等對晶狀體蛋白質(zhì)（結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)、酶、細胞骨架、膜復(fù)合體等）和上皮細胞作用的研究.

1.1.1晶狀體蛋白質(zhì)①α晶狀體蛋白：α晶狀體蛋白是晶狀體中重要的組成蛋白之一，約占晶狀體蛋白的65%，具有分子伴侶樣活性.研究表明，老化過程中晶狀體分子伴侶活性降低；翻譯后修飾（如糖基化、氧化和氨甲酰化等），各種變性因素(如加熱、紫外線照射等)、糖皮質(zhì)激素等可使α晶狀體蛋白分子內(nèi)部或分子之間的交聯(lián)，導(dǎo)致其分子伴侶功能的下降.α晶狀體蛋白對翻譯后修飾等造成的蛋白質(zhì)非特異性的凝集和酶的失活具有保護作用，對維持晶狀體的透明性至關(guān)重要［3］.②波形蛋白和熱休克蛋白質(zhì)(HSPs)：對波形纖維蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠白內(nèi)障模型的研究，提出波形纖維蛋白的過度、異位表達可影響晶狀體細胞的分化，導(dǎo)致白內(nèi)障形成［4］.晶狀體能表達一系列的熱休克蛋白，可調(diào)節(jié)晶狀體上皮細胞的生長.③鈣調(diào)蛋白(CaM)：Ca2+CaM系統(tǒng)是晶狀體中一個重要的信使系統(tǒng)，與晶狀體蛋白代謝和維持細胞膜的穩(wěn)定性，晶狀體生長、發(fā)育、分化和增殖有關(guān).

1.1.2晶狀體上皮細胞由于上皮細胞是晶狀體中唯一具有活性的細胞，大量的研究集中在上皮細胞對各種翻譯后修飾包括氧化、糖基化、紫外線等因素作用的反應(yīng)，通過離體和動物實驗或人年齡相關(guān)性白內(nèi)障不同層面，探討發(fā)病機制并尋找抑制因子.但是，大量臨床流行病學(xué)資料表明，ARC的發(fā)生主要是以晶狀體核的混濁為主，也說明老化過程中核部的蛋白質(zhì)影響更大，而非晶狀體上皮新合成的皮質(zhì)部分，老化過程中翻譯后修飾的作用就顯的尤其重要.

1.1.3白內(nèi)障與離子平衡白內(nèi)障晶狀體混濁與晶狀體鈣含量升高呈正相關(guān)關(guān)系.高鈣可以影響晶狀體細胞膜的通透性，抑制Na+K+ATP酶的活性，或通過鈣調(diào)蛋白影響膜蛋白，開放鉀、鈉離子通道，影響水、鈉、鉀的代謝.低鈣會破壞晶狀體細胞膜的完整性，可能與激活內(nèi)肽酶水解損傷蛋白，使Na+K+ATP酶活性升高，調(diào)節(jié)細胞間連接等有關(guān).Na+K+ATP酶為非對稱性分布，在調(diào)控晶狀體內(nèi)外離子濃度梯度和產(chǎn)生細胞膜電位方面發(fā)揮重要作用.

1.2基因水平研究與先天性白內(nèi)障致病基因位點或致病基因，即對大樣本家系資料進行基因組掃描和連鎖分析以確定基因定位，再在定位區(qū)域內(nèi)尋找疾病相關(guān)候選基因，是目前研究先天性白內(nèi)障疾病相關(guān)基因的主要思路之一.迄今為止，共有20多個基因位點被證明與先天性白內(nèi)障有關(guān)，其中有13個基因已被完全克隆，這些基因突變會導(dǎo)致晶狀體結(jié)構(gòu)和代謝的異常.國內(nèi)報道了一些家系中的致病基因和位點.總體來看，由于存在基因遺傳異質(zhì)性，表型與基因型之間的關(guān)系是有限的，有待深入研究.對于ARC，我們通過差異表達發(fā)現(xiàn)了三個新序列，并已登錄GeneBank，克隆死亡相關(guān)基因（MRG15）表達較正常晶狀體增高［5］.研究白內(nèi)障相關(guān)的致病基因的生物學(xué)功能，不僅對人類基因功能研究的完善起到補充作用，同時對研究白內(nèi)障的發(fā)病機制，具有重大意義，為基因治療遺傳性白內(nèi)障提供了新的途徑.

1.3信號傳導(dǎo)通路晶狀體上皮細胞信號傳導(dǎo)通路是近年白內(nèi)障研究領(lǐng)域研究的熱點.國內(nèi)研究起步較晚，晶狀體上皮細胞內(nèi)復(fù)雜的信息網(wǎng)結(jié)構(gòu)，以及整合后的信號如何選擇性的激活靶基因誘導(dǎo)晶狀體上皮細胞產(chǎn)生合適的生物學(xué)反應(yīng)和病理過程，信號通路中多種激酶對不同刺激的協(xié)同作用和晶狀體內(nèi)各通路間的交叉感知等需要進一步深入研究.

2晶狀體后囊膜混濁發(fā)生機制

晶狀體后囊膜混濁是白內(nèi)障摘除人工晶狀體植入術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，亦是白內(nèi)障患者術(shù)后視力下降的主要原因.殘留晶狀體上皮細胞的增生、移行和纖維化是晶狀體后囊膜混濁形成的主要因素.此外，因手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的色素細胞、炎性細胞、紅細胞等也參與晶狀體后囊膜混濁的形成.深入了解晶狀體上皮細胞的細胞生物學(xué)特性、病理損傷修復(fù)機制及晶狀體上皮細胞增生的影響因素是研究晶狀體后囊膜混濁的基礎(chǔ).尋求抑制晶狀體上皮細胞增殖、防止后囊膜混濁發(fā)生的方法和手段是目前研究的主要目的和趨勢，也是白內(nèi)障基礎(chǔ)研究中與臨床聯(lián)系最為緊密的課題［6］.

2.1細胞因子細胞因子即促進細胞增殖、分化的一組低分子蛋白質(zhì)，具有炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合反應(yīng)等多種生物活性,包括白介素（IL），成纖維細胞生長因子（FGF），表皮生長因子（EGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等.眼房水和晶狀體中均存在多種細胞因子，而且白內(nèi)障摘除術(shù)后其濃度發(fā)生明顯變化.術(shù)后因殘留晶狀體上皮細胞的損傷及術(shù)眼出血、房水屏障的破壞等所引起的大量細胞因子的合成、分泌和釋放，在晶狀體上皮細胞的增殖過程中起著重要作用.

2.2細胞增殖細胞增殖是可調(diào)控的，細胞周期蛋白E,細胞周期蛋白激酶2、細胞周期蛋白激酶抑制因子P21mRNA間的表達不平衡，可能是體外晶狀體上皮細胞增殖周期改變的分子機制之一.蛋白激酶C抑制劑能夠調(diào)控人角膜基質(zhì)細胞的周期，并在G1/S時相發(fā)揮其抑制細胞生長的作用.

晶狀體后囊膜混濁的形成是一個相當復(fù)雜的機體損傷修復(fù)反應(yīng)，為各種因素綜合作用的結(jié)果.通過對晶狀體上皮細胞增殖和分化的病理生理狀態(tài)的觀察，結(jié)合細胞內(nèi)外活性成分的研究，有助于尋找后發(fā)障的始動因素及最活躍期，以采取防治措施.尋求一種能夠特異性阻斷增殖性細胞因子與其特異性受體結(jié)合，或阻斷其結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)的藥物，來預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的形成，是有價值的研究思路.

3藥物防治白內(nèi)障實驗

盡管不同國家有50多種眼液用于白內(nèi)障的治療，但是，被證實確實有效的證據(jù)尚不充分.由于白內(nèi)障病因和發(fā)病機制復(fù)雜，限制了有效藥物治療，這仍然是該領(lǐng)域研究的熱點和難點.目前國內(nèi)的研究主要集中在抗氧化和糖基化作用途徑，包括牛磺酸，阿司匹林、氨基胍等［7-8］.通過過氧化氫酶基因重組腺病毒抑制氧化劑導(dǎo)致的晶狀體混濁和晶狀體上皮細胞的凋亡，為該領(lǐng)域的研究提供了新思路.中藥治療ARC的制劑品種很多，但各外用藥物的組成中，大多都含有促進吸收類藥和營養(yǎng)代謝類藥.各藥再按不同的組方配上活血祛瘀藥、清熱藥等，制成散劑或水劑，用以涂眼或點眼，少數(shù)采用注射或是結(jié)合內(nèi)服中西藥來治療.但由于研究方法的局限性，中藥治療白內(nèi)障科學(xué)的研究機制還有待進一步探討.預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障藥物的研究主要包括抑制晶狀體上皮細胞、抗代謝藥物、肝素、免疫藥物等.研究具有細胞選擇性的單克隆抗體是目前醫(yī)學(xué)界的熱門課題，利用基因工程技術(shù)將外源性基因?qū)刖铙w上皮細胞并使其穩(wěn)定表達的方法，將可能成為臨床預(yù)防后囊膜混濁的新途徑.正確的白內(nèi)障動物模型的建立，是研究白內(nèi)障的重要基礎(chǔ).通過各種方法可誘發(fā)大鼠、兔、狗、小鼠、田鼠、豚鼠、猴等白內(nèi)障模型.但在實驗研究中常用的模型包括氧化損傷性、硒性、半乳糖性、紫外線性、外傷性、鏈脲佐菌素誘發(fā)糖尿病性白內(nèi)障和糖皮質(zhì)激素性白內(nèi)障模型等.

4展望

白內(nèi)障發(fā)病機制非常復(fù)雜，是多因素綜合作用的結(jié)果，可能尋找單一因素來闡明其發(fā)病過程和尋找單一因子干預(yù)白內(nèi)障形成是不現(xiàn)實的.α晶狀體蛋白分子伴侶功能減弱或喪失與白內(nèi)障發(fā)病密切相關(guān)，是否通過保護或者模擬α晶狀體蛋白分子伴侶功能，減少由于老化過程中翻譯后修飾以及環(huán)境中理化因子對其功能的影響，從而平衡晶狀體的正常代謝，維持透明性；同時，研究早期易被翻譯后修飾的晶狀體蛋白質(zhì)，晶狀體上皮細胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尋找干預(yù)因子，將為白內(nèi)障的防治提供嶄新的研究思路.肌肽作為一種抗糖基化、抗氧化和有效清除自由基的物質(zhì)，能夠有效的抑止由于糖基化和激素誘導(dǎo)的酶的失活及晶狀體蛋白的修飾［9-10］，初步的臨床研究結(jié)果提示可能會成為一種治療白內(nèi)障的藥物.白內(nèi)障被認為是與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等發(fā)病相似的一類構(gòu)象性疾病，對這些疾病及彼此聯(lián)系的深入研究，有可能更好的闡明與老化相關(guān)的白內(nèi)障等一類疾病的發(fā)病機制，并尋找到作用更明確的治療方法.

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