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[摘要]

近年來研究發(fā)現(xiàn)一種新的活性肽促生長激素釋放多肽（ghrelin）在心血管系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。本文對(duì)Ghrelin擴(kuò)血管降低外周阻力、正性肌力，抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，改善心肌細(xì)胞的能量代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡和心臟結(jié)構(gòu)重塑等抗心力衰竭作用進(jìn)行綜述，以期更好認(rèn)識(shí)Ghrelin在心血管系統(tǒng)的作用。

[關(guān)鍵詞]

Ghrelin；抗心力衰竭；作用機(jī)制

促生長激素釋放多肽（Ghrelin）是年由Kojima等在大鼠的胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)的由個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體[1]。Ghrelin具有廣泛的生物學(xué)作用，除了能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝、促進(jìn)能量正平衡、調(diào)節(jié)胃腸功能[2-4]等，越來越多的證據(jù)表明，Ghrelin在心血管系統(tǒng)也發(fā)揮著重要作用[5-10]，如可以增加心肌收縮力[11]、舒張血管[12]、延緩心梗后心臟重塑等[13]，被認(rèn)為是重要的心血管保護(hù)因子。因此，深入了解Ghrelin的生理作用及其與心力衰竭之間的關(guān)系對(duì)于其臨床應(yīng)用具有重要意義。

1Ghrelin及其受體的結(jié)構(gòu)及分布

Ghrelin的組織學(xué)分布廣泛，血液中Ghrelin主要由胃基底部泌酸腺的X/A樣細(xì)胞分泌[14，15]，其余多數(shù)由腸道的X/A樣細(xì)胞分泌。垂體、下丘腦、性腺、甲狀腺、心臟、肺、眼、胰腺、腎臟、胎盤、淋巴等全身多種器官組織可通過自分泌或旁分泌產(chǎn)生少量Ghrelin[2，16]。GHS-R是介導(dǎo)Ghrelin生物學(xué)作用的受體，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，目前主要發(fā)現(xiàn)GHSR-a和GHSR-b兩種亞型，普遍認(rèn)為GHSR-a介導(dǎo)Ghrelin的大多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)，而GHSR-b與Ghrelin受體親和力低，被認(rèn)為是非功能性受體，GHSR-amRNA主要表達(dá)在下丘腦弓形核、腹正中核、海馬區(qū)和腦垂體，除此之外，甲狀腺、胰腺、脾臟、心肌、腎上腺也有大量表達(dá)[17，18]。KatugampolaSD等通過放射性受體分析方法，進(jìn)一步證實(shí)GHSR-a大量存在于正常人的左心室、右心房、冠狀動(dòng)脈、大隱靜脈、主動(dòng)脈、肺靜脈及動(dòng)脈硬化的冠狀動(dòng)脈[19]。以上研究表明Ghrelin在心肌可能具有旁分泌或自分泌功能，從而發(fā)揮相應(yīng)的心血管效應(yīng)。

2Ghrelin抗心力衰竭的作用

.擴(kuò)血管，降低外周血管阻力Wiley等人報(bào)道Ghrelin具有的擴(kuò)血管作用與腎上腺髓質(zhì)素相當(dāng)，強(qiáng)于腦鈉肽和前列環(huán)素-，能夠逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素-的血管收縮效應(yīng)[20]。研究證實(shí)，Ghrelin可通過促進(jìn)生長激素的釋放，激活下游信號(hào)胰島素樣生長因子，促進(jìn)一氧化氮的合成調(diào)節(jié)血管舒張[21]；Ghrelin能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞GHS-R，激活PIK-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)一氧化氮合成[12，22]；Ghrelin能直接降低中樞交感神經(jīng)活性，降低血管張力，從而降低平均動(dòng)脈壓[23，24]。.正性肌力，改善心功能Nagaya等通過動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)，分別給慢性心衰大鼠、慢性心衰患者靜脈注射Ghrelin治療，發(fā)現(xiàn)他們的心臟指數(shù)、每搏輸出量均明顯提高，減輕左室重構(gòu)和心臟惡病質(zhì)的發(fā)展[25-28]。Iantorno及Bisi等通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ghrelin能夠改善心功能的原因一方面是其具有直接的心臟正性作用，另一方面間接依賴于具有正性肌力作用的生長激素水平的升高[11，29]。.改善心肌細(xì)胞的能量代謝心肌細(xì)胞高能磷酸化合物的產(chǎn)生、獲取和利用障礙是心力衰竭的發(fā)病機(jī)制之一。腺苷酸活化蛋白激酶是細(xì)胞能量供應(yīng)的重要調(diào)節(jié)者[30]。Li等的體外研究顯示，Ghrelin能夠增加心肌細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶活性和ATP含量，并減少其消耗[31，32]。Xu[33]等在阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心衰模型中發(fā)現(xiàn)，Ghrelin水平升高與心肌組織ATP和磷酸肌酸正相關(guān)。4抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)Ghrelin可能是通過作用于迷走神經(jīng)末梢的GHS-R，將信號(hào)傳遞到孤束核至延髓心血管中樞，起到抑制交感神經(jīng)的作用[10]。MaoY等[34]發(fā)現(xiàn)Ghrelin基因敲除大鼠與野生型大鼠相比，心梗后其交感神經(jīng)系統(tǒng)明顯過度激活，血漿去甲腎上腺素水平升高，心功能、生存率明顯下降。多項(xiàng)研究證實(shí)，通過給予外源性Ghrelin能夠抑制心梗后大鼠交感神經(jīng)過度激活，減少致命性心律失常發(fā)生[35-38]。.抗心肌細(xì)胞凋亡，抑制心臟重構(gòu)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明，Ghrelin能夠通過多種機(jī)制抗心肌細(xì)胞凋亡[39，40]，包括：激活PIK/AKT和ERK/信號(hào)通路[39]；下調(diào)血管緊張素Ⅱ型受體和凋亡蛋白酶的表達(dá)，發(fā)揮抗血管緊張素Ⅱ?qū)е碌男募〖?xì)胞凋亡作用[40]；激活TNF-α/NF-kappaB通路，阻斷線粒體凋亡途徑[41]，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[42]等。Ghrelin還可通過抑制炎癥細(xì)胞因子和血管緊張素Ⅱ減少心肌纖維化，抑制心梗后心臟重構(gòu)[13，36，43，44]。

3結(jié)論與展望

綜上，近年來隨著對(duì)Ghrelin系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)越來越深入，如同交感-腎上腺素系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)一樣，Ghrelin系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。Ghrelin具有擴(kuò)血管降低外周阻力、正性肌力，抑制過度激活的交感神經(jīng)的作用，同時(shí)能夠改善心肌細(xì)胞的能量代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡和心臟結(jié)構(gòu)重塑。Ghrelin是一種重要的心血管保護(hù)因子，有望成為心力衰竭治療的新靶點(diǎn)。

作者：肖華貞 朱鵬立 單位：福建省立醫(yī)院 老年科 福建省臨床老年病研究所 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院