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隨著生物技術(shù)的發(fā)展，蛋白多肽類藥物不斷被開(kāi)發(fā)上市，廣泛應(yīng)用于癌癥、遺傳性疾病等重大疾病的治療。生物技術(shù)藥物相比于普通的化學(xué)類藥物具有靶向性更強(qiáng)、毒副作用小等諸多優(yōu)勢(shì)。但蛋白多肽類藥物常規(guī)給藥時(shí)在體內(nèi)易被生物酶代謝或凝集變性，半衰期短，需頻繁地注射給藥，給患者造成諸多不便。納米水凝膠可以有效地防止蛋白凝集失活，提高藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，近年來(lái)已成為蛋白多肽類藥物載體的研究熱點(diǎn)。
納米水凝膠是一種通過(guò)共價(jià)鍵、氫鍵或范德華力等相互作用交聯(lián)構(gòu)成的，在水中溶脹而又不溶解，具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和粒徑在納米范圍內(nèi)的聚合物粒子，作為藥物載體具有諸多優(yōu)勢(shì):①有效防止蛋白藥物的凝集變性。②顯著提高藥物療效，減少毒副反應(yīng)。③使用方便，一般給藥途徑是注射給藥或口服給藥。
智能納米水凝膠是一類能夠響應(yīng)環(huán)境變化并發(fā)生相變的納米凝膠，通過(guò)響應(yīng)溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產(chǎn)生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)、定時(shí)、定量釋放。目前這種具有巨大應(yīng)用潛力的藥物載體的研究尚處于起步階段，本文將從智能納米水凝膠的種類、制備方法及其在給藥系統(tǒng)的應(yīng)用等方面對(duì)“智能納米水凝膠”在藥劑學(xué)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1分類
按照對(duì)環(huán)境的響應(yīng)性，智能納米水凝膠可分為溫度敏感型、pH敏感型、溫度-pH感型、葡萄糖敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型等。
1．1溫度敏感型
溫度敏感型納米水凝膠是一類體積隨著溫度變化而溶脹或收縮的高分子凝膠，一般含有一定比例的親水基團(tuán)和甲基、乙基、丙基類的疏水基團(tuán)，溫度變化可影響這些疏水基團(tuán)的相互作用及氫鍵作用，導(dǎo)致凝膠發(fā)生體積可逆性相變，從而可實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物進(jìn)行智能控制釋放。
溫敏納米凝膠按照制備材料通常包括聚聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)嵌段共聚物(泊洛沙姆，poloxamer)、N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚乙二醇/聚乙烯亞胺(PEG/PEI)嵌段共聚物及其衍生物等，其中以泊洛沙姆和PNIPAAm的應(yīng)用研究最為廣泛。
1．1．1泊洛沙姆泊洛沙姆屬于一種非離子表面活性劑，是目前研究最深入的制備溫敏納米凝膠的高分子材料，其中以泊洛沙姆407(P407，PEO/PPO比例為2∶1)最為常用，可在溶液中聚集成以脫水PPO鏈為內(nèi)核、以水化膨脹的PEO鏈為外殼的球狀納米凝膠。P407細(xì)胞毒性小，生物兼容性好，可以提高抗癌藥的膜轉(zhuǎn)運(yùn)率，克服多藥耐藥性，是一個(gè)理想的藥物控釋注射材料。Lee等［1］將泊洛沙姆化學(xué)鍵合到PEI/DNA絡(luò)合物的表面，形成溫敏型納米水凝膠，作為基因載體，通過(guò)溫度變化控制轉(zhuǎn)染率，同時(shí)可以克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性。PEI為陽(yáng)離子聚合物，在裝載核酸類藥物時(shí)，可以與DNA上的磷酸基團(tuán)鍵合，使藥物與載體結(jié)合更加牢固。Huang等［2］制備了葉酸介導(dǎo)的泊洛沙姆與硫酸軟骨素鍵交聯(lián)合成的納米水凝膠，通過(guò)葉酸受體介導(dǎo)的腫瘤靶向作用，使抗癌藥阿霉素主動(dòng)靶向腫瘤部位。泊洛沙姆中的PEO嵌段可以防止蛋白的聚集，硫酸軟骨素本身大量存在于結(jié)締組織和軟骨中，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，所帶負(fù)電荷可以將帶正電荷的阿霉素通過(guò)靜電相互作用載入納米水凝膠，提高了載體的包封率，并保證藥物持續(xù)釋放。
1．1．2PNIPAAmPNIPAAm是一種生物不可降解的聚合物，在水中的低臨界溶解溫度約為32℃，與人體溫度較為接近，是目前研究較多的一類熱縮型溫敏納米水凝膠的制備材料［3］。Wang等［4］制備了PNIPAAm納米凝膠，且以5-氟尿嘧啶和牛血清蛋白為模型藥物考察了藥物的裝載和釋放。研究結(jié)果顯示，藥物的裝載效率和定點(diǎn)釋放效率決定于藥物的相對(duì)分子質(zhì)量，納米凝膠可以有效防止模型藥物的變性，提高藥物療效。PNIPAAm的主要不足之處在于其在體內(nèi)被肝谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶代謝后的產(chǎn)物為丙烯酰胺，具有一定致癌和致畸毒性，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。
1．2pH敏感型
pH敏感型的納米水凝膠分子中一般都含有酸性或堿性基團(tuán)，當(dāng)環(huán)境的pH值發(fā)生變化時(shí)，凝膠體積會(huì)隨之膨脹或收縮。人體正常的細(xì)胞外pH值為7．1～7．6，腫瘤細(xì)胞pH值為6．5～7．0，利用腫瘤細(xì)胞pH值與正常細(xì)胞的pH值的差異，載藥納米凝膠在健康細(xì)胞中可以保護(hù)藥物不被降解，到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)會(huì)釋放藥物，實(shí)現(xiàn)靶向給藥目的。pH敏感納米水凝膠藥物釋放系統(tǒng)也特別適合于口服給藥，人體胃液的pH值一般為0．9～1．5，而腸液為6．5～8．0，根據(jù)人體消化道各器官pH值的不同，利用凝膠在不同pH值的溶脹度和滲透性能的差異，控制藥物在特定部位釋放，如做成腸溶緩釋片在腸內(nèi)釋放。由于pH敏感型智能納米水凝膠具有pH響應(yīng)性和一定的機(jī)械強(qiáng)度，故在藥物傳遞方面有著廣闊的應(yīng)用前景，成為人們研究的熱點(diǎn)。
Motoi等［5］制備了一種核殼型智能納米水凝膠，該納米凝膠以聚(2-(N，N二乙氨)異丁烯酸)作為核，表面連接羧基化的PEG作為鏈，對(duì)pH有明顯響應(yīng)，可應(yīng)用于非濾過(guò)性毒菌基因和藥物的傳遞。Chiu等［6］以疏水化的殼聚糖(N-棕櫚殼聚糖)制備了pH敏感的納米凝膠，模型大鼠體內(nèi)研究結(jié)果顯示，隨著納米凝膠的降解，其對(duì)巨噬細(xì)胞的響應(yīng)也逐漸下降。Nam等［7］采用3-二乙氨基丙基(DEAP)修飾乙二醇?xì)ぞ厶?GCS)制備pH敏感型納米凝膠GCS-g-DEAP，該凝膠可在生理pH條件下自組裝形成。包載阿霉素的納米凝膠在較低pH值下可以加速阿霉素的釋放，從而增加非小細(xì)胞肺癌A546細(xì)胞在微酸環(huán)境下對(duì)阿霉素的吸收，提供阿霉素的抗癌效果。
1．3溫度-pH敏感型
這類納米水凝膠通常由pH敏感性聚合物和溫度敏感性聚合物通過(guò)接枝聚合、嵌段共聚，也可由互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)制備。目前關(guān)于納米級(jí)溫度-pH敏感水凝膠的研究報(bào)道還不多，Zhang等［8］采用半接枝的方法以PNIPAAm與丙烯酸制備了溫度和pH雙重敏感納米水凝膠，當(dāng)溫度一定時(shí)，pH值從3升至11時(shí)，該納米水凝膠粒徑增大;而在pH一定時(shí)，溫度升高，凝膠顆粒粒徑減小。可利用凝膠的pH敏感，使凝膠顆粒膨脹包載藥物;再利用體內(nèi)外溫度變化，使凝膠在體內(nèi)時(shí)收縮釋放出藥物。
1．4葡萄糖敏感型納米凝膠
設(shè)計(jì)合成葡萄糖敏感納米水凝膠用于胰島素自調(diào)式釋藥系統(tǒng)一直是近年的研究熱點(diǎn)。正常人體胰島素的釋放受機(jī)體反饋機(jī)制調(diào)節(jié)，維持血糖水平正常范圍，而糖尿病患者則需注射胰島素來(lái)控制血糖濃度。注射胰島素時(shí)可能有用藥過(guò)量，引起低血糖危及生命，葡萄糖敏感型納米凝膠可以敏銳地響應(yīng)體內(nèi)血糖變化，達(dá)到定時(shí)定量釋藥的目的。Sven［9］以丙烯酰胺、交聯(lián)劑(N，N亞甲基雙丙烯酰胺)、糖反應(yīng)單體(3-丙烯酰胺基苯硼酸)、陽(yáng)離子單體二甲胺基丙腈合成了納米水凝膠。葡萄糖和硼酸之間的反應(yīng)改變了納米水凝膠溶脹的驅(qū)動(dòng)力，控制所載胰島素的適時(shí)釋放，當(dāng)體內(nèi)葡萄糖濃度偏高時(shí)，凝膠收縮，擠壓出包載的胰島素，達(dá)到了納米水凝膠對(duì)葡萄糖智能敏感的目的。
2智能納米水凝膠的制備
納米水凝膠的高分子材料分為天然的、半合成的和全合成的。天然及半合成的高分子凝膠在生物兼容性、細(xì)胞控制降解、無(wú)毒和應(yīng)用安全上有潛在優(yōu)勢(shì)，但穩(wěn)定性較差;合成的納米水凝膠無(wú)免疫原性，制備方法簡(jiǎn)單，價(jià)格相對(duì)于天然材料制備的納米水凝膠便宜?，F(xiàn)將常見(jiàn)的納米水凝膠制備方法歸納如下。
2．1電磁輻射聚合法
電磁輻射聚合是指通過(guò)電子束或γ光子照射，使鏈狀高分子聚合物交聯(lián)形成水凝膠的過(guò)程。用電磁輻射的方法來(lái)合成納米水凝膠不受加載材料和有毒反應(yīng)殘留物的污染，從一定程度上建立了一種比傳統(tǒng)方法更簡(jiǎn)單的制備技術(shù)。Rosiak等［10］對(duì)一系列已除氧的聚合物水溶液中的線性聚合物分子施以短暫而強(qiáng)烈的電磁輻射，發(fā)現(xiàn)每個(gè)大分子上同時(shí)產(chǎn)生許多自由基，分子內(nèi)交聯(lián)形成納米水凝膠。這種方法已成功地應(yīng)用到一些水溶性聚合物納米水凝膠的制備。
2．2W/O乳化法W/O
乳化法包括兩個(gè)步驟，首先在連續(xù)的油相中使用油溶性表面活性劑將包含有水溶性聚合物的水滴進(jìn)行乳化，然后是聚合物和水溶性交聯(lián)劑的交聯(lián)。主要方法包括反相微乳化和反膠束法。
2．2．1反相微乳化［11］通常采用液體石蠟和己烷作為疏水有機(jī)溶劑，山梨坦單油酸酯和丁二酸二辛酯磺酸鈉作為油溶性表面活性劑，以此保證反相乳液W/O聚合膠體的穩(wěn)定性。不同的化學(xué)藥物、DNA等生物大分子藥物可直接包載入該乳液體系。所得產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑交聯(lián)，得到的納米水凝膠分散于有機(jī)溶劑，采用沉淀和離心進(jìn)行純化，使用如異丙醇等有機(jī)溶劑進(jìn)行清洗和冷凍干燥。通過(guò)這種方法制得的納米水凝膠的粒徑大小可通過(guò)調(diào)節(jié)表面活性劑和交聯(lián)劑的量及攪拌速度來(lái)控制。
2．2．2反膠束法類似于反相乳液聚合，反膠束法也涉及W/O分散體系，但需使用大量油溶性表面活性劑。Lee等［12］在含有山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨坦單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯的己烷溶液中，將透明質(zhì)酸(HA)與胱胺耦合反應(yīng)生成HA-SH納米凝膠。在pH8．0時(shí)，巰基和二硫化物在蘇糖醇存在下進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。由此產(chǎn)生的巰基HA在含有siRNA的反相膠束交聯(lián)通過(guò)巰基降解為二硫化物，形成具有靶向性的siRNA細(xì)胞內(nèi)載體。
2．3水均相凝膠法
水均相凝膠法是指在水相中制備聚合物納米凝膠。如Morimoto等［13］用PNIPAAm修飾支鏈淀粉，在水相中通過(guò)疏水性的PNIPAAm自聯(lián)作用物理交聯(lián)形成40～50nm的納米水凝膠，該納米凝膠對(duì)溫度和氧化還原反應(yīng)雙重敏感?？赡嫘缘奈锢斫宦?lián)也可用于制備納米水凝膠，該方法最大優(yōu)點(diǎn)在于它避免了使用在化學(xué)交聯(lián)法中所需的有毒交聯(lián)劑和反應(yīng)試劑。Zhang等［14］采用縮水甘油基氯修飾殼聚糖生成N-［(2-羥基-3-三甲基)丙基］殼聚糖氯化物，再與卟啉交聯(lián)。由此產(chǎn)生的殼聚糖納米凝膠粒徑隨pH值變化而改變，pH值為5．0時(shí)為450nm，在pH為7．4時(shí)則為180nm。這一特征在靶向給藥治療癌癥中有著很重要的作用，納米凝膠在生理pH7．4下不釋放藥物，而在腫瘤細(xì)胞的酸性條件下釋放藥物。
2．4自組裝法
自組裝法是指由分子或亞基自發(fā)形成超分子結(jié)構(gòu)的過(guò)程，不需額外能量。生物大分子良好的識(shí)別性能為自組裝制備納米水凝膠提供了一個(gè)可靠的控制機(jī)制，制得的納米水凝膠更能模擬精細(xì)的生物和天然大分子體系，是真正意義的仿生材料。Sebastien等［15］以親水的支鏈淀粉作為骨架，支鏈部分被疏水的甾體化合物取代，在水溶液中自發(fā)形成粒徑20～30nm的膽固醇支鏈淀粉(CHP)納米凝膠，可以包載蛋白質(zhì)防止蛋白質(zhì)的聚集。當(dāng)遇到濃度更高的蛋白質(zhì)溶液時(shí)會(huì)釋放原來(lái)的蛋白質(zhì)，甲基-β-環(huán)糊精可使CHP納米凝膠解聚。
2．5分散聚合法
分散聚合法即將反應(yīng)前單體、分散劑和引發(fā)劑都溶解在介質(zhì)中形成均相體系，隨反應(yīng)進(jìn)行，聚合物鏈達(dá)到臨界鏈長(zhǎng)時(shí)，在介質(zhì)中不溶解的聚合物沉析出來(lái)并借助于分散劑穩(wěn)定懸浮在介質(zhì)中形成穩(wěn)定的分散體系。該法制備納米水凝膠時(shí)方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)物性能安全，有相對(duì)較高的藥物負(fù)載能力。Sanson等［16］采用分散聚合法制備了栽金的納米凝膠作為某些具有較強(qiáng)毒副作用藥物的傳遞載體，并在一定物理?xiàng)l件下通過(guò)光觸反應(yīng)器應(yīng)用于光敏療法。
2．6乳液聚合法
乳液聚合法即在乳化劑、交聯(lián)劑作用下，單體經(jīng)聚合生成粒徑在20～300nm之間的納米凝膠。Gao等［17］以聚丙烯酰胺用乳液聚合法制備了載有間4-羥苯基氯用于光敏治療的超細(xì)納米水凝膠，在650nm的可見(jiàn)光下可以有效殺死小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。丙烯酰胺和N，N亞甲基(雙丙烯酰胺)在無(wú)水條件下直接與己烷/丁二酸二辛酯磺酸鈉混合乳化，得到2～3nm的極細(xì)聚丙烯酰胺納米粒。在有水的條件下乳化制得的聚丙烯酰胺納米粒則粒徑在20nm左右，且粒徑分布范圍寬。
2．7互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)法
互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(InterpenetratingPolymerNet-works，IPN)是指將兩種共混的聚合物分子鏈相互貫穿并以化學(xué)鍵的方式各自交聯(lián)而形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)納米凝膠。通過(guò)IPN法可以引入具有良好生物兼容性、生物降解性和力學(xué)性能的組分，開(kāi)發(fā)可生物降解且力學(xué)性能較好的“智能納米水凝膠”。Yin等［18］用戊二醛交聯(lián)O-羧甲基殼聚糖制備納米水凝膠后，再與丙烯酸/丙烯酰胺合成互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物，顯著提高了納米水凝膠的黏膜黏附力和對(duì)胰島素的載藥量，因此可應(yīng)用于口服多肽和蛋白質(zhì)類藥物給藥系統(tǒng)。
3智能納米凝膠給藥系統(tǒng)的應(yīng)用
智能納米水凝膠作為藥物載體，可以減少用藥次數(shù)，根據(jù)外界條件如pH值、溫度以及葡萄糖濃度可以達(dá)到定時(shí)定量釋放藥物的目的，具有提高藥物療效、降低患者用藥成本、減少藥物的不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。目前智能納米水凝膠主要用于不良反應(yīng)較大，易被生物酶降解而半衰期短的藥物給藥系統(tǒng)，如蛋白質(zhì)藥物、核酸及其他抗癌藥等。
3．1蛋白類藥物
將蛋白類藥物載入親水性聚合物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如納米水凝膠給藥系統(tǒng)可以有效地將蛋白類藥物傳遞靶細(xì)胞且防止其失活，使藥物持續(xù)釋放。CHP納米水凝膠可與多種疏水性蛋白作用。Urara等［19］對(duì)CHP進(jìn)行化學(xué)修飾并與PEG交聯(lián)制得粒徑為40～120nm的納米水凝膠，對(duì)白細(xì)胞介素IL-12的載藥率可達(dá)96%，且其能耐受高濃度(50mg·mL－1)的牛血清蛋白(BAS)，保證了IL-12的持續(xù)釋放，同時(shí)大大提高了藥物在腫瘤部位的濃度，降低了藥物使用量，減少了不良反應(yīng)。Tai等［20］以2-氨乙基異丁烯酸酯修飾的HA經(jīng)邁克爾加成交聯(lián)形成水凝膠，再與CHP納米凝膠物理交聯(lián)，將CHP納米凝膠包裹在HA水凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，可以作為蛋白藥物的載體，有效保護(hù)蛋白質(zhì)藥物不變性，能持續(xù)緩慢釋放載藥的CHP納米凝膠，釋放行為可通過(guò)改變HA凝膠的交聯(lián)密度來(lái)控制。
3．2核酸類藥物
siRNA作為一種新型的基因藥物已經(jīng)顯示了巨大的應(yīng)用前景，然而，由于其穩(wěn)定性差、生物利用度低而限制了臨床應(yīng)用。設(shè)計(jì)和合成安全有效的siR-NA傳遞載體已成為目前siRNA藥物研發(fā)的重要方向。李來(lái)勝等［21］用PEI-聚乙二醇二丙烯酸酯制得的納米水凝膠富含具有活性的反應(yīng)性基團(tuán)銨離子，可以進(jìn)一步鍵連一些生物靶向分子如轉(zhuǎn)鐵蛋白、血管表面生長(zhǎng)因子等，以達(dá)到將siRNA主動(dòng)靶向傳遞的目的。Lee等［12］采用反相W/O型乳化法通過(guò)二硫鍵形成了載有siRNA的HA納米凝膠。由于腫瘤細(xì)胞中存在大量的HA受體如CD44等，HA納米凝膠可以通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)攝作用選擇性地被細(xì)胞HCT-116攝取。載有siRNA的HA納米凝膠能有效抑制基因沉默效應(yīng)，從而有效地抑制多種腫瘤血管的生成。
3．3化學(xué)藥物
普通化學(xué)藥物由于缺乏靶向性，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常的健康細(xì)胞，從而導(dǎo)致一些比較嚴(yán)重的毒副作用。采用納米凝膠作為藥物載體，可提高普通化學(xué)藥物靶向性，提高藥物療效，減少不良反應(yīng)。Huang等［2］以葉酸、PEG、泊洛沙姆等材料制備了FA-CS-PF127納米凝膠，作為抗癌藥阿霉素的載體，可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞中葉酸受體的介導(dǎo)作用提高納米凝膠主動(dòng)靶向性。
3．4其他
軟骨疾病如關(guān)節(jié)炎等會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的軟骨損傷，可誘發(fā)疼痛、骨質(zhì)侵蝕甚至導(dǎo)致癱瘓。由于人造軟骨自愈能力較差，所以目前關(guān)節(jié)疾病治愈率很低。軟骨再生時(shí)骨組織工程治療關(guān)節(jié)疾病的一個(gè)關(guān)鍵是組織支架的選擇，因?yàn)樽鳛榧?xì)胞載體的組織支架對(duì)軟骨缺損的愈合起著至關(guān)重要的作用。Kyung等［22］以殼聚糖和泊洛沙姆制備了一種溫敏型納米凝膠，作為注射型的軟骨細(xì)胞載體。該給藥系統(tǒng)在25℃左右可在溶膠和凝膠兩種狀態(tài)間轉(zhuǎn)化，注射時(shí)以液體狀態(tài)注射到指定部位，在體內(nèi)則為凝膠狀，該納米凝膠在軟骨重建治療中是一種很有前景的細(xì)胞載體。
4結(jié)語(yǔ)
智能納米凝膠作為藥物運(yùn)輸載體具有多方面的優(yōu)點(diǎn)，納米凝膠特有的納米尺寸、大比表面積、高表面活性、強(qiáng)吸附能力等特點(diǎn)，容許其穿透極細(xì)的毛細(xì)血管并被細(xì)胞攝取，最終使藥物在體內(nèi)靶部位富集，減少全身不良反應(yīng)。與傳統(tǒng)水凝膠相比，智能納米水凝膠對(duì)病灶部位的環(huán)境變化更加敏感，具有更快的響應(yīng)速率，因而越來(lái)越受到研究者的高度重視。同時(shí)，納米凝膠的中空網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)也可以包載一些親水性抗癌藥物(如阿霉素)，以達(dá)到化學(xué)藥物與基因藥物聯(lián)合治療的目的，在癌癥治療的siRNA和藥物運(yùn)輸中具有良好應(yīng)用前景。
智能型水凝膠給藥系統(tǒng)在許多應(yīng)用方面具有很大的潛能，雖然從理論上來(lái)說(shuō)實(shí)現(xiàn)這些應(yīng)用是可行的，但實(shí)際應(yīng)用還要求對(duì)凝膠材料的性能進(jìn)行很大的改進(jìn)。用于藥物載體和組織工程的智能型水凝膠要求具有良好生物相容性、可生物降解性和釋藥的可控性。但是，大多數(shù)智能水凝膠存在響應(yīng)速率慢、生物降解和生物相容性差、機(jī)械強(qiáng)度差等缺點(diǎn)，而且對(duì)體內(nèi)釋藥及相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究較少。因此，今后的發(fā)展方向是研究開(kāi)發(fā)具有可生物降解、生物相容性好藥物控釋用智能水凝膠;重視臨床應(yīng)用及藥物控釋理論的研究，優(yōu)化制備工藝，推廣快速響應(yīng)材料的應(yīng)用;加強(qiáng)體內(nèi)釋藥及相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。相信經(jīng)過(guò)不懈的努力，一定能夠研制出自我感知、自我調(diào)節(jié)的理想藥物控釋體系。