本站小編為你精心準(zhǔn)備了血管升壓素與膿毒性休克參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

1、血管升壓素

1.1結(jié)構(gòu)與基本性質(zhì)血管升壓素(vasopressin,VP)是由下丘腦視上核和室旁核AVP神經(jīng)元分泌的九肽激素,其第八位氨基酸為精氨酸,故又稱精氨酸升壓素(argininevasopressin,AVP)。AVP的分子結(jié)構(gòu)與催產(chǎn)素(oxytocin,OT)相似,但其第3和第8位分別為苯丙氨酸和精氨酸,相對(duì)分子質(zhì)量(Mr)為1084.34。其前體經(jīng)下丘腦垂體束轉(zhuǎn)運(yùn)到垂體后葉,儲(chǔ)存在神經(jīng)分泌囊泡中。生理狀態(tài)下,垂體后葉中僅有10–20%的血管升壓素可被快速釋放入血,血漿濃度保持在2pg/mL,在持續(xù)刺激下釋放速率則進(jìn)一步降低。血管升壓素半衰期為10-35分鐘,在肝臟、腎臟中被代謝分解[1]。

1.2AVP釋放調(diào)節(jié)機(jī)制AVP的釋放調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜,除神經(jīng)系統(tǒng)參與AVP的分泌外,調(diào)節(jié)AVP釋放的還有滲透壓感受性、容量感受性調(diào)節(jié)和其他調(diào)節(jié)方式。

(1)滲透壓感受性調(diào)節(jié)生理狀態(tài)下,血漿滲透壓變化是調(diào)節(jié)AVP釋放的最主要因素。滲透調(diào)節(jié)靈敏度高,血漿滲透壓提高2%便可引起AVP升高5pg/ml,發(fā)揮抗利尿效應(yīng)逆轉(zhuǎn)滲透壓的增高。動(dòng)物在水負(fù)荷的情況下,血漿滲透壓降低,AVP釋放減少,血漿AVP含量降低,腎臟重吸收水量減少,尿量增多。

(2)容量感受性調(diào)節(jié)正常情況下,容量感受性調(diào)節(jié)對(duì)AVP的釋放不發(fā)揮作用,但當(dāng)血容量劇烈變化時(shí),如失血超過(guò)10%以上時(shí)可促進(jìn)AVP釋放增多,發(fā)揮縮血管效應(yīng)以恢復(fù)血壓。

(3)其他調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體后葉AVP釋放。多種疾病狀態(tài)如缺氧、酸中毒能刺激頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器,促進(jìn)AVP釋放。內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、多巴胺、前列腺素等也參與了AVP的釋放調(diào)節(jié)。

1.3AVP受體AVP受體為G蛋白耦聯(lián)受體,根據(jù)其分布部位和第二信使途徑的不同分為V1(也稱為V1a)、V2、V3(也稱為V1b)受體。此外,AVP與催產(chǎn)素受體(OTR)具有較強(qiáng)親和力,可作用該受體發(fā)揮作用。①V1受體(V1R)主要分布于內(nèi)臟器官、腎臟及冠狀動(dòng)脈血管平滑肌,通過(guò)Gq/11與磷脂酶C(PLC)耦聯(lián)。V1R激活,通過(guò)提高胞內(nèi)Ca2+水平產(chǎn)生縮血管效應(yīng),V1R激活還可通過(guò)PKC抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶,增強(qiáng)肌肉收縮部對(duì)Ca2+的敏感性;②V2受體(V2R)主要分布于腎集合管,通過(guò)Gs與腺苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)。V2R激活,胞內(nèi)cAMP增多從而激活PKA,腎集合管細(xì)胞胞膜上水通道開(kāi)放增多,機(jī)體重吸收水增多,產(chǎn)生抗利尿效應(yīng);③V3受體(V3R)主要分布于垂體前葉,可與多種第二信使系統(tǒng)結(jié)合,介導(dǎo)ACTH釋放;④催產(chǎn)素受體(OTR)OTR不僅存在于乳腺和子宮平滑肌,在主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈等血管內(nèi)皮也高度表達(dá)。OTR能與PLC耦聯(lián),激活后引起磷酸肌醇代謝,提高胞內(nèi)Ca2+水平,激活eNOS,釋放NO產(chǎn)生舒血管效應(yīng)。

2、AVP與膿毒性休克

膿毒性休克是指繼發(fā)于感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS),運(yùn)用液體復(fù)蘇無(wú)效的頑固性低血壓和器官功能障礙。膿毒性休克時(shí),血管平滑肌收縮反應(yīng)受損,兒茶酚胺類升壓藥物難以糾正頑固性低血壓狀態(tài)。膿毒癥是血管舒張性休克最常見(jiàn)病因,各種原因引起的的長(zhǎng)時(shí)間和嚴(yán)重休克的最后共同通路也必然是膿毒性休克[2]。

在急性膿毒性休克病人和動(dòng)物模型,AVP血漿濃度早期增高約10倍,24小時(shí)后其水平明顯下降。因此,AVP的相對(duì)缺乏可能引起血管平滑肌功能狀態(tài)改變,阻斷V1R則會(huì)惡化低血壓狀態(tài)[3]。AVP相對(duì)缺乏可能由于神經(jīng)垂體內(nèi)AVP儲(chǔ)存量耗竭,或由于其生成或釋放被抑制。滲透壓感受性、容量感受性調(diào)節(jié)機(jī)制此時(shí)已失常,不足以刺激機(jī)體產(chǎn)生足量AVP維持正常血壓。SharsharT等已經(jīng)觀察到在重度休克時(shí)AVP在神經(jīng)垂體的儲(chǔ)存耗竭現(xiàn)象。SharsharT等[4又通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明,NO增多可使自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),直接抑制AVP分泌,而iNOS基因敲除大鼠,內(nèi)毒素刺激則可使AVP持續(xù)升高[5]。

AVP并不升高正常人血壓,但在膿毒性休克時(shí),AVP產(chǎn)生強(qiáng)烈縮血管效應(yīng),機(jī)體對(duì)其敏感性顯著增強(qiáng)。LandryDW等首先在5例重癥膿毒癥休克患者中證實(shí),給予AVP可使血壓恢復(fù)。LindnerKH等報(bào)告,以40U血管加壓素治療3種抗休克無(wú)效的患者,對(duì)照組則使用1mg腎上腺素作對(duì)照,14例(70%)AVP治療的患者生存到出院,而腎上腺素組只有7例(35%)生存到出院,提示AVP組比腎上腺素組有更高的存活率。SingerM等[6]報(bào)道,8例頑固性膿毒性低血壓患者應(yīng)用一種AVP人工合成類似物——特利升壓素(terlipressin)后,產(chǎn)生顯著的增壓效應(yīng)。美國(guó)科羅拉多州總院的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究表明,持續(xù)輸注AVP有助于增加膿毒性休克患者平均動(dòng)脈壓,減少兒茶酚胺用量,改善腎臟功能。他們認(rèn)為膿毒性休克的治療需要在確定AVP最佳劑量的前提下與兒茶酚胺伍用,同時(shí)僅在一兩種兒茶酚胺類藥物療效不佳或需要減少這些藥物用量時(shí),才應(yīng)考慮以≤0.03U/min來(lái)輸注AVP。PatelBM等比較了AVP與去甲腎上腺素對(duì)膿毒性休克的治療效果,發(fā)現(xiàn)使用AVP的患者中,80%患者對(duì)血管升壓類藥物需要減少。目前一項(xiàng)大樣本多中心試驗(yàn)(VASST)正在加拿大進(jìn)行,該試驗(yàn)旨在比較AVP和去甲腎上腺素在膿毒性休克中的效果,并將28日死亡率作為一項(xiàng)重要評(píng)判指標(biāo)。已得出的研究結(jié)果顯示,與根據(jù)血壓高低調(diào)節(jié)AVP靜滴劑量相比,小劑量持續(xù)輸注(0.01-0.04U/min)能更好的預(yù)防冠狀動(dòng)脈、腸系膜和皮膚缺血[7]。另外,AVP對(duì)腎臟血管收縮作用比兒茶酚胺類藥物相對(duì)較弱,因此AVP輸注對(duì)腎臟血流灌注可以提供較好保護(hù),且不引起體內(nèi)乳酸增高。同時(shí),AVP不收縮肺動(dòng)脈,可安全應(yīng)用于有肺動(dòng)脈高壓的患者。

多種膿毒性休克動(dòng)物模型也表明,膿毒性休克時(shí)機(jī)體對(duì)AVP敏感性增強(qiáng)。將內(nèi)毒素休克大鼠麻醉后研究發(fā)現(xiàn),AVP可增強(qiáng)大鼠提睪肌微血管收縮反應(yīng),而去甲腎上腺素則不產(chǎn)生此作用。ClappLH等[8]報(bào)道,在化學(xué)性腹膜炎休克大鼠液體復(fù)蘇模型,損傷后24小時(shí)應(yīng)用特利升壓素,可產(chǎn)生顯著的增壓效應(yīng)。WestphalM等[9]報(bào)道,內(nèi)毒素血癥16小時(shí)的清醒母羊模型,對(duì)特利升壓素敏感性增強(qiáng)。

3、AVP敏感性增高機(jī)制

3.1AVP受體行為改變

V1R長(zhǎng)時(shí)間膿毒性休克后機(jī)體血AVP濃度相對(duì)較低,此時(shí)給予外源性AVP可與V1R結(jié)合,降低各種內(nèi)源性因素引起的受體失敏。內(nèi)毒素可直接或間接通過(guò)細(xì)胞因子、NO和PKC改變V1R功能。在內(nèi)毒素休克24小時(shí)大鼠肝臟、肺臟、腎臟和心臟,發(fā)現(xiàn)VIR數(shù)目減少,在持續(xù)輸注內(nèi)毒素30小時(shí)后未休克大鼠模型上也得到了類似結(jié)果。

V2R和OTRAVP作用于這兩類受體產(chǎn)生血管舒張效應(yīng),但V2R和OTR在膿毒癥時(shí)的表達(dá)和功能狀態(tài)的改變尚不清楚。目前已出現(xiàn)這兩類受體特異性激動(dòng)和拮抗劑,V2R和OTR在膿毒性休克中的功能變化和作用將成為新的研究熱點(diǎn)。

3.2與促血管舒張性因素相互作用

膿毒性休克病人NO水平升高,可引起AVP相對(duì)不足。AVP可抑制離體培養(yǎng)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞IL-1誘導(dǎo)的iNOSmRNA表達(dá),減少亞硝酸鹽和cGMP產(chǎn)物。MoreauR等[10]報(bào)道,給予膿毒性休克大鼠特利升壓素后,大鼠動(dòng)脈血壓恢復(fù),而離體主動(dòng)脈組織中iNOS表達(dá)量則下降。該實(shí)驗(yàn)表明膿毒性休克時(shí)機(jī)體對(duì)外源性血管升壓素敏感性增強(qiáng)可能是抑制iNOS的結(jié)果。

KATP通道在膿毒性休克時(shí)持續(xù)開(kāi)放,使細(xì)胞處于持續(xù)超極化狀態(tài),血管持續(xù)舒張。抑制KATP通道則有助于恢復(fù)正常血管反應(yīng)性[11]。離體培養(yǎng)的豬血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,AVP可關(guān)閉KATP通道。V1R激活可觸發(fā)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,激活鈣依賴性磷酸酶和鈣調(diào)蛋白,有助于抑制KATP[11]。此外,鈣調(diào)蛋白還可通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,下調(diào)KATP亞基編碼基因表達(dá)[12]。

3.3與促血管收縮性因素相互作用

膿毒性休克時(shí),血漿內(nèi)皮素-1和血栓素A2水平升高,血管緊張度改變,給予AVP可能增加這些縮血管物質(zhì)的合成[13]。人血小板體外實(shí)驗(yàn)表明,興奮V1R不僅可激活PLC,而且可激活磷脂酶A2,促進(jìn)花生四烯酸代謝,血栓素生成增多。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞,AVP能增強(qiáng)前內(nèi)皮素原-1mRNA表達(dá)和成熟產(chǎn)物的釋放。預(yù)先給予原發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮素拮抗劑波生坦后,AVP不再產(chǎn)生增壓效應(yīng),表明內(nèi)皮素-1在AVP敏感性增高中具有一定作用。頑固性膿毒性休克臨床治療經(jīng)驗(yàn)表明,AVP可恢復(fù)血管對(duì)內(nèi)外源性兒茶酚胺的反應(yīng)性。AVP能增強(qiáng)離體大鼠腸系膜動(dòng)脈的腎上腺素能收縮作用,而V1R拮抗劑或電壓門控鈣通道阻滯劑硝苯地平則可抑制該效應(yīng)。

3.4與自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控相互作用

AVP具有神經(jīng)遞質(zhì)的性質(zhì),可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能[14]。因此在膿毒性休克時(shí),自主神經(jīng)系統(tǒng)和AVP系統(tǒng)異常具有明顯相關(guān)性,NO水平與交感心血管輸出量呈負(fù)相關(guān)更使自主神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)AVP機(jī)制上復(fù)雜化[15]。在膿毒性休克死亡病人,iNOS表達(dá)量與室旁核和視上核細(xì)胞凋亡量呈正比。去除壓力感受器的犬模型實(shí)驗(yàn)表明,自主神經(jīng)功能衰竭與機(jī)體對(duì)AVP增壓效應(yīng)的敏感性和AVP釋放異常有關(guān)。膿毒性休克病人應(yīng)用AVP后,產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩幾率并不比正常人高,表明膿毒性休克時(shí),機(jī)體正常壓力反射已受損害。

3.5與下丘腦-垂體-腎上腺軸相互作用

AVP促進(jìn)ACTH釋放,進(jìn)而促進(jìn)糖皮質(zhì)激素分泌。膿毒性休克時(shí),機(jī)體出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能相對(duì)不全[16],低劑量皮質(zhì)醇替代療法可能對(duì)該類病人產(chǎn)生有益作用[17]。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)促進(jìn)腎上腺素受體基因表達(dá),恢復(fù)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性,糖皮質(zhì)激素也以類似機(jī)制增加AVP受體數(shù)量。同時(shí)AVP替代療法可能提高皮質(zhì)醇水平,與皮質(zhì)醇協(xié)同恢復(fù)機(jī)體反應(yīng)性[18]。

4.展望

目前,AVP在膿毒性休克中的應(yīng)用多為小樣本研究,尚缺多中心、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)明確AVP的確切療效。膿毒性休克時(shí),機(jī)體AVP水平相對(duì)不足與機(jī)體對(duì)外源性血管升壓素敏感性增強(qiáng)的關(guān)系尚待深入研究。目前AVP的研究大多仍集中在生理方面,其不良反應(yīng)的研究則更為有限。因此應(yīng)建立更好體現(xiàn)人長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重膿毒性休克的動(dòng)物模型,以研究血管反應(yīng)性、內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)三者之間的關(guān)系。我們深信,隨著各種基礎(chǔ)和臨床研究的廣泛深入開(kāi)展,AVP在膿毒性休克時(shí)高敏感性的機(jī)制將更為清晰,其臨床應(yīng)用將更為規(guī)范,前景更為廣闊。