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解熱鎮痛藥是通過抑制COX,阻止花生四烯酸（AA）轉化為前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）,進而發揮抗炎、解熱、止痛及抗風濕作用的藥物[1]。NSAIDs類藥物療效確切、價格低廉，然而其嚴重的胃腸道不良反應限制了它們的應用。一個多世紀以來，對NSAIDs的研究致力于增強療效，減輕其副作用，并已取得了長足的進步。現將其發展狀況和各類型NSAIDs簡要介紹之。

1傳統非甾體類抗炎藥

1898年德國拜耳公司合成了阿司匹林，標示著抗炎治療時代的開始。NSAIDs的作用機制主要是通過抑制COX，阻止AA轉化為PGs而發揮鎮痛、消炎和解熱作用。COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2。COX-1在正常組織中表達，促進生理需要的PGs合成，在調節外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃腸道粘膜及調節血小板聚集等方面起著重要的作用。COX-2主要在炎癥細胞中表達，可被許多因子所誘導，對炎癥中PGs的釋放起主導作用，促進了炎癥反應和組織損傷。以阿司匹林為代表的傳統NSAIDs對COX的抑制沒有選擇性，所以長期服用后，在抑制炎癥的同時使胃黏膜亦失去了PGs的保護，導致胃腸出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性潰瘍的癥狀[2]。COX-2的發現為NSAIDs的研究開辟了一個新的方向，而開發COX-2選擇性抑制已成為20世紀90年代以來NSAIDs研究的熱點。

2COX-2抑制劑

COX-2抑制劑于20世紀90年代開始上市,是一種選擇性抑制COX-2的藥物，尤其是COX-2特異性抑制劑在抑制致炎PGs合成的同時并不抑制生理性PGs的合成，因此理論上這類藥物用于抗炎治療時，很少或不會發生類似NSAIDs對胃腸道、血小板等典型不良反應。但在臨床應用中，人們發現，選擇性COX-2抑制劑的療效并非預期那樣樂觀，仍能引起延遲炎癥及潰瘍的愈合、誘發腸炎等不良反應，甚至產生某些新的不良反應(如血栓形成)。

2.1心血管系統不良反應：

2000年，羅非昔布胃腸道不良反應臨床研究發現，選擇性COX-2抑制劑可能比傳統NSAIDs更易引發心肌梗死。COX-1主要存在于血小板上，能將PG催化生成具有強烈收縮血管并引起血小板聚集的TXA2；COX-2主要存在于內皮細胞上，能催化PG生成擴張血管并能抑制血小板聚集的PGI2。這兩種產物的動態平衡共同調節著心血管系統。選擇性COX-2抑制劑可能只抑制COX-2，導致PGI2的合成減少和TXA2的相對增多，因而誘發心血管系統不良反應。

2.2胃腸道不良反應：

臨床試驗表明，選擇性COX-2抑制劑導致潰瘍的延遲修復。目前認為，其原因在于大部分胃潰瘍患者存在幽門螺桿菌感染，而幽門螺桿菌感染可促進COX-2大量表達，催化生成大量保護胃粘膜、增加血流量、促進上皮增生和潰瘍愈合的PGE2及PGI2。因此，臨床上對已有潰瘍的患者使用選擇性COX-2抑制劑可延遲潰瘍愈合甚至加重其并發癥。

2.3對炎癥反應的影響：

研究表明，在炎癥早期即有COX-2的表達，選擇性COX-2抑制劑早期確有抗炎作用，但6h后，COX-2表達幾乎停止，48h后雖可重新表達，但產生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PGJ2。在致炎后6～48h繼續使用選擇性COX-2抑制劑會導致炎癥反應的持續和炎癥愈合的延遲。

3NO供體修飾非甾體類抗炎藥

NO是內源性化合物，具有明顯的保護胃腸道黏膜，維持血管張力，抑制血小板、白細胞聚集，防止血栓形成和改善血液循環的作用,NO供體(即擁有釋放NO能力的分子或基團)與NSAID偶聯生成的NO供體非甾體類抗炎藥(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反應(如胃腸道及心血管不良反應)和增加NSAIDs療效(如抗血小板活性增加)的特點。隨著人們對NO-NSAID研究的逐漸深入，發現該類藥物除了具有在炎癥治療方面副作用減輕的優點外，在癌癥、阿爾茨海默病(AD)和糖尿病的治療中也有療效[3]。

3.1NO-NSAID在治療癌癥中的應用：

NO-NSAID不僅具有母體NSAID的藥理特性，而且它具有不同于母體化合物的兩種特性：①NO

作為細胞毒分子具有殺滅癌細胞的藥理學作用；②具有更低的毒性。評價NO-NSAID抑制結腸癌

細胞生長的研究顯示，多數NO-NSAID的抑制結腸癌細胞生長能力是母藥NSAID的10～20倍[4]。

3.2NO-NSAID在治療阿爾茨海默病中的應用：

NSAID具有抑制炎性細胞因子的作用，長期服用可延緩AD發展，但嚴重的胃腸道不良反應且治療效果不理想限制了其進一步的應用。NO在腦部具有抑制與AD相關的IL-1、IL-6)等炎性細胞因子增多的作用，并能夠抑制小神經膠質細胞的激活,將NO與NSAID偶聯以后，可以提高其療效同時降低其嚴重的胃腸道不良反應，從而發揮出NO與NSAID在治療AD方面的協同作用。

3.3NO-NSAID在治療糖尿病中的應用：

NCX-4016是NO-NSAID中最有特點的一類，它可抑制糖尿病動物核因子-κB的活性，有保護糖尿病小鼠心臟的能力，也能逆轉動脈高血壓和胰島素耐受。研究12名胰島素耐受的肥胖患者發現，NCX-4016能降低胰島功能亢進和胰島素耐受，提高血糖對胰島素的應答。

NO-NSAID是近年來抗炎藥物研究的重大進展，然而由于NO具有多種生理功能，開發單一調節某種生理功能的NO供體顯得十分困難，因此NO的靶向釋放是NO供體型藥物今后所面臨的挑戰性問題[5]。

4結語

NSAIDs類藥物經過一個多世紀的發展和對其機制研究的逐漸深入，已開發出COX-2抑制劑NO釋放型NSAIDs,從而減輕了其副作用，增加了NSAIDs類藥物的多效性。盡管目前部分藥物的臨床療效還不夠理想，但COX-2選擇性抑制劑和NO釋放型NSAIDs仍是NSAIDs類藥物研究的熱點，并且已在臨床應用中顯示了巨大的潛力。