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作者：唐月汀焦曉陽單位：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科

vegf-c促淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移的作用

VEGF-C主要通過與VEGFR-3的結(jié)合,誘導(dǎo)瘤內(nèi)和瘤旁淋巴管形成來促進(jìn)淋巴管轉(zhuǎn)移。VEGF-C同源二聚體結(jié)合于VEGFR-3后,使其胞內(nèi)酪氨酸Y1230PY1231發(fā)生自身磷酸化,活化細(xì)胞骨架蛋白Paxiilin、信號銜接蛋白Src或Shc、生長因子結(jié)合蛋白Grb2,從而暴露激酶區(qū)PYXNY短肽序列,被VEGF-3連接蛋白SHC(VEGF同源區(qū))的嘧啶帶結(jié)合蛋白識別、結(jié)合,繼而激活CRB2PERX1P2和PI3KPAKT信號通道,觸發(fā)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)級聯(lián)反應(yīng),啟動DNA復(fù)制,誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肌動蛋白重組,刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生。

VEGF-C也可通過依賴于蛋白激酶C的p42P44MAPK通路的活化而介導(dǎo)淋巴上皮細(xì)胞的增殖,并提高淋巴管的通透性,以利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。此外,VEGFR-3還能與整合素A5B1結(jié)合,調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)的浸潤。纖連蛋白(整合素A5B1的主要配體)和VEGF-C156S(VEGFR-3的一種特殊激動劑)都能促進(jìn)VEGFR-3PA5B的相互作用,使PI3K磷酸化,從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的存活。

VEGF-C參與淋巴轉(zhuǎn)移的機制在各種惡性腫瘤中的研究

1乳腺癌

經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移一直是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn),胰島素樣生長因子、雌激素和他莫昔芬出現(xiàn)于VEGF-C的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上游,通過上調(diào)VEGF-C的表達(dá),促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在此過程中,細(xì)胞外基質(zhì)蛋白-1與VEGF-C可能存在協(xié)同作用。

2黑色素瘤

VEGF-C不僅可由腫瘤細(xì)胞表達(dá)分泌,也可由腫瘤間質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞,巨噬細(xì)胞)表達(dá)。GALLEGO等發(fā)現(xiàn),黑色素瘤的腫瘤邊緣區(qū)域的淋巴管比中心區(qū)域的多,并瘤旁成纖維細(xì)胞中VEGF-C的表達(dá)與前哨淋巴結(jié)狀態(tài)及Clark分級有很強的相關(guān)性,提示腫瘤間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的VEGF-C對腫瘤的淋巴播散也起著重要作用。

3頭頸部腫瘤

在口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)中,IL-6可通過PI3KPAKT通路上調(diào)VEGF-C的表達(dá),促進(jìn)癌細(xì)胞經(jīng)淋巴循環(huán)的轉(zhuǎn)移。除帕霉素靶蛋白(MTOR)的活化形式(P-mMTOR)、缺氧誘導(dǎo)因子-1a(HIF-1a)和VEGF(APC)三聯(lián)陽性與腫瘤分級、浸潤程度及轉(zhuǎn)移有關(guān),MTOR-HIF-1a-VEGF(A、C)通路也影響OSCC的預(yù)后。在舌癌,環(huán)氧合酶-2(Cox-2)表達(dá)與VEGF-C表達(dá)呈高度相關(guān)性,其可能的機制為:Cox-2促進(jìn)前列腺素E2高表達(dá),后者與活化的An-t-iEP1R結(jié)合,誘發(fā)HERPNeu-2磷酸化,通過MAPKPP38通路促進(jìn)NF-kB活化,最后引發(fā)VEGF-C高表達(dá)。

4消化道腫瘤

接觸蛋白(CNTN-1)是一種甘油磷酸肌醇拋錨細(xì)胞粘附分子,也是VEGF-C下游的一種效應(yīng)物,通過抑制CNTN-1可削弱VEGF-C介導(dǎo)的食管鱗狀上皮細(xì)胞癌的擴散轉(zhuǎn)移。在胃癌,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的組織其VEGF-CmRNA陽性率比對應(yīng)的陰性組織高,胃癌中的VEGF-C能促進(jìn)淋巴管新生,增強癌組織對鄰近組織的侵襲力,而轉(zhuǎn)染VEGF-C反義引物能減少VEGF-C的表達(dá),從而抑制癌細(xì)胞增殖。

在81例未經(jīng)治療的結(jié)、直腸原發(fā)癌中,發(fā)現(xiàn)癌組織邊緣區(qū)域的VEGF-C都比中央?yún)^(qū)域的高,相關(guān)性研究證實:瘤旁VEGF-C與TNM分期、淋巴管侵襲性及淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。根據(jù)患者VEGF-A、C的水平將患者分為三組:VEGF-A、C都呈高表達(dá)的病人預(yù)后最差,而其中一個高表達(dá)次之,兩者都呈弱表達(dá)的患者預(yù)后最好,提示VEGF-A與VEGF-C共同參與淋巴轉(zhuǎn)移,在一定程度上加強了VEGF-C的功能。在膽囊癌患者中也發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果,并發(fā)現(xiàn)VEGF-C與VEGFR2P3的同時高表達(dá),說明這一作用過程可能存在自分泌機制。在胞內(nèi)用siR-NA以及胞外用VEGF-C的中和抗體抑制試驗中,都能抑制腫瘤的生長和浸潤,VEGF-C可通過自分泌的機制促進(jìn)消化道腫瘤的生長和浸潤。

5生殖系腫瘤

E-cadherin是一種Ca2+依賴性的跨膜糖蛋白,在其表達(dá)失調(diào)時,會使細(xì)胞間粘附緊密性降低,使癌細(xì)胞易脫落而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)能降解細(xì)胞外基質(zhì)增加腫瘤的侵襲性,研究發(fā)現(xiàn),相對于卵巢的交界瘤和良性腫瘤,卵巢癌中VEGF-C、MMP-2和E-cadherin都有顯著性升高,且VEGF-C與MMP-2呈正相關(guān)、與E-cadherin呈負(fù)相關(guān),這為研究VEGF-C參與轉(zhuǎn)移的機制提示了一個新方向。

6白血病

SHIRASAKI等在TCF3PPBXI(t(1,19))融合基因陽性的患者中發(fā)現(xiàn),白血病細(xì)胞中VEGF-C和VEGFR-3表達(dá)量明顯增多;治療緩解后其水平降至正常,復(fù)發(fā)后又上升至原來的水平;VEGF-C表達(dá)增高的機制可能是由于腫瘤細(xì)胞的高代謝改變而造成組織缺氧,HIF-1A分泌增加,上調(diào)VEGF-C的表達(dá)。在加入VEGF-C的中和抗體后,原始細(xì)胞的增殖被抑制,提示在TCF3PPBXI融合基因陽性的白血病中,VEGF-C通過自分泌的形式刺激原始細(xì)胞的增殖擴散。

VEGF-C或抗VEGF-C的臨床應(yīng)用

1VEGF-C靶向治療惡性腫瘤的臨床研究可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2(sVEGFR-2)由內(nèi)皮細(xì)胞釋放,其mRNA及蛋白在野生鼠的多種組織以及血漿中均有分布。這種剪接變體因含有VEGF-C結(jié)合域卻沒有VEGFR-2的功能域,能消耗VEGF-C,減少其與VEGFR-2的結(jié)合,繼而削弱其介導(dǎo)的促血管、淋巴管新生功能,抑制淋巴轉(zhuǎn)移。

在神經(jīng)細(xì)胞瘤各級浸潤組中,淋巴轉(zhuǎn)移越嚴(yán)重,sVEGFR-2的濃度則越低,提示sVEGFR-2可抑制淋巴轉(zhuǎn)移,有望應(yīng)用于惡性腫瘤治療中。核仁素是內(nèi)皮他丁的一個新型受體,可選擇性的表達(dá)于新生淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的表面,但在正常靜止的淋巴管上無表達(dá),這種選擇性表達(dá)決定了內(nèi)皮他丁經(jīng)核仁素通路治療惡性腫瘤的特異性及非藥物抵抗性。其他如雷帕霉素、依維莫司及噬菌體衍生的人類單克隆完全抗體片段,均因有降低VEGF-C表達(dá)的作用而在抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療中有一定的應(yīng)用前景。此外,塞來昔布可降低VEGF-C和COX-2的表達(dá),將其在放療前使用,可增加放療的敏感性。

2VEGF治療抵抗的發(fā)生可能與VEGF-C與VEGF家族其他成員的交叉作用有關(guān)目前,很多抗VEGF-A療法被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療血管增殖性疾病。其在治療初期取得較好的療效,但很快出現(xiàn)治療抵抗。由于VEGF-A也可與VEGFR-2結(jié)合而發(fā)揮促血管新生作用,VEGF-C、-A的交互作用成為關(guān)注的焦點。利用siRNA分別或同時敲除VEGF-AP-C基因,發(fā)現(xiàn)敲除VEGF-A導(dǎo)致VEGF-C表達(dá)增強,即VEGF-C可以補償VEGF-A的丟失;相反,敲除VEGF-C會導(dǎo)致VEGF-A表達(dá)減少,即VEGF-A不能補償VEGF-C的丟失。抗VEGF-C治療不易產(chǎn)生抵抗,又能同時阻斷淋巴管新生和血管新生,可能是比抗VEGF-A治療更好的靶點,而且可獲得更持久的療效。因此,VEGF-C有望成為抗腫瘤治療的更優(yōu)靶點。

展望

VEGF-C作為VEGF家族中重要的一員,既能促淋巴管新生又能促進(jìn)血管新生,在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。隨著VEGF-C在各惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中作用機制的明了,加之抗VEGF-C治療具有副作用小和不易產(chǎn)生治療抵抗的優(yōu)勢,靶向VEGF-C治療將會更多應(yīng)用于多種腫瘤的個性化治療中。