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《稀土雜志》2016年第一期

摘要:

研究了sm(III)與阿司匹林在非水介質(zhì)中形成稀土配合物Sm(al)3(H2O)3。采用元素分析、紫外分光光度法和紅外分光光度法進行表征。通過小鼠熱板反應實驗、小鼠醋酸扭體實驗比較了配合物、阿司匹林以及罌粟堿的鎮(zhèn)痛作用效果。通過實驗證明，該配合物對外周和中樞區(qū)具有較好的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于阿司匹林，與罌粟堿的鎮(zhèn)痛效果相近。

關鍵詞:

阿司匹林;乙酰水楊酸;配合物;鎮(zhèn)痛作用

稀土由于其獨特的性質(zhì)在鋼鐵、有色金屬、機械制造、石油化工、農(nóng)林牧業(yè)得到廣泛的應用［1］。在藥物化學中，大多數(shù)研究者關注有機化合物藥物較多而忽視了金屬配合物藥物。事實上，應用于醫(yī)藥中的一些有機化合物藥物是不具備純粹的藥效模式，而是需要微量的金屬離子直接或者間接活化或者進行生物傳遞［2］。因此，近年來對于稀土配合物的研究備受關注［3～7］。劉起麗等人報道了水楊酸類稀土配合物對不同植物病原菌的抑制作用［1］。霍麗娜等人合成了新型鈰苦味酸配合物，并研究了其通過靜電作用與三種白蛋白結合［3］。Liu等報道了稀土元素鑭與桑色素形成的配合物LaMO，利用光譜法研究了LaMO通過氫鍵和范德華力有效鍵合人血清蛋白(HSA)，配位形成LaMO-H［5］。Song等人研究了稀土金屬與全反式維甲酸和精氨酸形成的配合物與DNA的作用，為設計制備低毒性的稀土抗癌藥物提供可行性實驗依據(jù)［6］。Mawani等人最近報道了Eu、Gd、Lu配位形成的配合物在抗骨質(zhì)疏松方面的優(yōu)異性能［7］。因此研究稀土在藥物中的潛在特定性質(zhì)具有特殊意義。阿司匹林(pirin)主要成分為乙酰水楊酸，具有抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛作用，在解熱鎮(zhèn)痛、抗風濕及心血管疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用。早期研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林后造成嚴重的胃腸道和心血管等不良反應限制了它們進一步的應用［8］。口服阿司匹林后，其碎粒可在胃內(nèi)停留數(shù)小時，有可能破壞胃粘膜屏障［9］。長期服用阿司匹林會產(chǎn)生胃腸道不適、胃痛、惡心、嘔吐等反應。已有研究發(fā)現(xiàn)，含有稀土元素的藥物在治療燒傷、抑菌消炎、抗凝血及抗動脈硬化等方面具有特殊療效［10～13］。據(jù)報道，乙酰水楊酸可與金屬形成性質(zhì)穩(wěn)定的配合物［14～17］。其中Kevin等人合成了三種金屬離子(Cu、Zn、Co)和阿司匹林的金屬配合物［14］。除此之外，在一些藥理研究中過渡金屬與藥物配體形成的配合物其藥物活性比原有的藥物配體高，這將有助于降低一些藥物劑量時不影響藥物效用，也可降低藥物的毒副作用。稀土元素還具有保護胃粘膜作用［18］。基于此，本文嘗試將阿司匹林與Sm(III)配位形成稀土阿司匹林配合物，研究該配合物的潛在藥理活性。實驗發(fā)現(xiàn)該配合物能夠在增強鎮(zhèn)痛作用的同時降低配體的副作用，并將其鎮(zhèn)痛作用與止痛藥物罌粟堿作以對比，配合物鎮(zhèn)痛效果良好。

1實驗部分

1．1試劑與儀器SPF級昆明種小白鼠(體質(zhì)量20g±2g)，雌雄兼用，購于甘肅中醫(yī)學院實驗動物中心。乙酰水楊酸(99．0%，Sigma);Sm2O3(上海稀有金屬研究所);鹽酸罌粟堿注射液(福州海王福藥制藥有限公司);阿司匹林片(東盛科技啟東蓋天力制藥股份有限公司);冰醋酸、無水乙醇均為分析純，二次蒸餾水。紫外分光光度計(UV－2550，島津);PE－Spectrumone傅立葉紅外光譜儀;PE－TG/DTA熱重/差熱分析儀;elementarVarioEL元素分析儀;GJ－8402型熱板測痛儀(浙江海寧白石電學醫(yī)藥儀器廠);輻射熱測痛儀(甘肅中醫(yī)學院實驗動物中心自制)。

1．2合成Sm(al)3(H2O)3準確稱取乙酰水楊酸0．540g于燒杯中，加入乙醇使其完全溶解。準確稱取0．174gSm2O3至燒杯，滴加1mol•L－1鹽酸使固體粉末完全溶解后加熱，烘干制得SmCl3•nH2O，加入乙醇使其完全溶解。兩液混合后調(diào)節(jié)pH為7．5，水浴恒溫80℃充分攪拌至生成沉淀。分別用乙醇、二次水依次洗滌各三次，離心棄上清液后，真空干燥24h，得到產(chǎn)物為淡黃色粉末，置于恒溫真空干燥箱中待用。

1．3小鼠熱板反應實驗調(diào)節(jié)熱板測痛儀溫度在55℃±0．5℃，將小鼠放入熱板測痛儀罩內(nèi)，記錄從放入熱板測痛儀罩至出現(xiàn)舔后足所需時間，作為該小鼠的痛閾值，30s內(nèi)不出現(xiàn)舔足者以及5s內(nèi)出現(xiàn)舔足者或跳躍者均棄之不用。取預選合格的小鼠30只，雌雄各半，分為配合物、罌粟堿、阿司匹林三組，重新測痛閾一次，將兩次痛閾的平均值作為該鼠給藥前的痛閾值。各組分別給予肌肉注射相同劑量(0．3g•mL－1)的藥物，30min后測定小鼠痛閾值。若小鼠在熱板上60s仍無痛覺反應，應即取出按60s計記，然后計算痛閾提高率。痛閾提高率=［(用藥后痛閾均值－用藥前痛閾均值)/用藥前痛閾均值］×100%。

1．4小鼠醋酸扭體實驗取小鼠40只，雌雄各半，分為配合物、罌粟堿、阿司匹林、對照組。除對照組給予生理鹽水外，其余各組分別給予肌肉注射相同劑量的藥物，30min后分別給每只小鼠鼠腹腔注射0．2mL醋酸液(0．6%，體積分數(shù))，觀察注射后15min內(nèi)出現(xiàn)扭體反應次數(shù)。扭體次數(shù)抑制率=［(空白對照組扭體次數(shù)－用藥組扭體次數(shù))/空白對照組扭體次數(shù)］×100%。

2結果與討論

2．1表征實驗制備的配合物為淡黃色固體，易溶于DMSO和DMF中，微溶于乙腈、丙酮。以二甲酚橙作指示劑，采用EDTA螯合滴定法測定配合物中Sm3+的含量。C、H、N含量用elementarVarioEL元素分析儀測定，該配合物含C41．2%，H4．8%，O39．1%，Sm19．1%。圖1a是配體和配合物的乙醇溶液在200nm～400nm范圍的紫外吸收光譜。乙酰水楊酸在223nm處的吸收峰和296nm處的吸收峰在與Sm(III)配位后分別紅移至237nm和322nm處。其中322nm處最大紅移了26nm，可知形成了配合物。通過等摩爾系列法實驗測得Sm(Ⅲ)與乙酰水楊酸形成1∶3的配合物。由此可知該配合物組成為Sm(al)3(H2O)3。采用KBr壓片法測定了配體及配合物在4000cm－1～400cm－1范圍內(nèi)的紅外光譜(圖1b)。由紅外光譜圖可知，乙酰水楊酸在形成配合物以后，氫鍵締合羧基，羥基的吸收峰(2500cm－1～3300cm－1)消失，配體中的vsCOO－由1416cm－1移至1391cm－1。C=O伸縮振動由1603cm－1向高波數(shù)移動19cm－1，位于1622cm－1處。配合物在3250cm－1～3390cm－1附近有羥基伸縮振動吸收vO－H。

2．2小鼠鎮(zhèn)痛實驗通過小鼠熱板實驗，將制備的Sm(al)3(H2O)3、罌粟堿、阿司匹林各組給藥后與給藥前比較，痛閾均有所提高，其中Sm(al)3(H2O)3的痛閾提高率略低于罌粟堿的痛閾提高率，但遠高于阿司匹林的痛閾提高率，達到54．5%。由此可知，合成制備的Sm(al)3(H2O)3的鎮(zhèn)痛效果較好(見表1)。在小鼠醋酸扭體實驗中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，Sm(al)3(H2O)3、罌粟堿、阿司匹林的扭體潛伏期均比對照組扭體潛伏期長，扭體次數(shù)均減少，對小鼠扭體有抑制作用。其中Sm(al)3(H2O)3的痛閾提高效果較好，可達到54．0%，與罌粟堿的痛閾提高率相近，同時又高出阿司匹林近7%。由此可見配合物的鎮(zhèn)痛作用與罌粟堿鎮(zhèn)痛效果相近，但比阿司匹林效果強(見表2)。

2．3鎮(zhèn)痛機理阿司匹林作為一種非甾體類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，通過抑制下丘腦前列腺素的合成和釋放來發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林分子中具有兩個活性位點羧基和乙酰基，與金屬Sm(III)鍵合配位，一個Sm(III)可與三個阿司匹林分子中的羧基氧原子、乙酰基氧原子鍵合形成Sm(al)3(H2O)3。研究發(fā)現(xiàn)Sm(al)3(H2O)3針對外周和中樞區(qū)具有很好的鎮(zhèn)痛效果。Sm(al)3(H2O)3不僅保留了配體阿司匹林的鎮(zhèn)痛機制，具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，而且絡合中心的Sm(III)與細胞磷脂有較強的親和力［19］，與溶酶體膜結合后穩(wěn)定了細胞膜及溶酶體膜，抑制溶酶體釋放前列腺素PG、激肽類致痛因子，從而達到鎮(zhèn)痛的目的。

3結論

合成了阿司匹林與Sm(III)的配合物，研究發(fā)現(xiàn)Sm(al)3(H2O)3具有外周和中樞鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于阿司匹林，該稀土配合物在增強阿司匹林鎮(zhèn)痛效果同時有望降低阿司匹林副作用。同時對比了配合物與罌粟堿鎮(zhèn)痛效果，兩者鎮(zhèn)痛效果幾乎接近。這也為探尋既可以達到罌粟堿鎮(zhèn)痛效果還能彌補罌粟堿易成癮性的不足的新鎮(zhèn)痛藥物提供研究依據(jù)。

作者：霍淑慧 袁莉 單位：生態(tài)環(huán)境相關高分子材料教育部重點實驗室 甘肅省高分子材料重點實驗室 西北師范大學 化學化工學院