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1納米粒子影響樹突狀細胞(dendriticcells，DCs)的免疫功能

研究表明，聚苯乙烯納米粒子的大小與DCs的相互作用關系密切。20nm與500nm的納米粒子注射C57BL/c小鼠后，500nm的納米粒子經淋巴結中CD8α+、CD8α－DC及類漿細胞DCs(plasmacytoidDCs，pDCs)轉運，相反，20nm納米粒子可自由運輸，清除了DCs的小鼠中未見到500nm納米粒子的轉運。Kunzmann等［11］發現，硅包被的氧化鐵納米粒子誘導劑量依賴的DCs細胞毒性，但同樣大小的葡聚糖包被的氧化鐵納米粒子對DCs無細胞毒性;硅和葡聚糖包被的氧化鐵納米粒子均可以刺激DCs產生致炎性細胞因子。Winter等［12］報道，14nmSi和TiO2均可以活化小鼠骨髓來源的DCs，促進CD11c和MHCⅡ的表達，活化炎癥復合體，即14nmSi和TiO2通過影響DCs細胞的功能影響免疫反應。

2納米粒子對適應性免疫反應的影響

關于納米材料對適應性免疫反應的影響的研究較少。Gustafsson等［13］報道，單劑量(5mg/kg)的TiO2納米粒子吸入后，DarkAgouti大鼠氣道中介導免疫反應的是CD4+T細胞，早期的炎癥因子是T細胞分泌的IL-1α、IL-1β、IL-6、細胞因子誘導的中性粒細胞趨化因子1(CNIC-1)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。Schanen等［14］用1．56μmol/L的TiO2納米粒子處理人臍靜脈內皮細胞(humanumbilicalveinendothelialcells，HUVECs)和人外周血單個核細胞(peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs)24h，導致HUVECs和PBMCs產生IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1α、IL-1β、INF-γ等炎性細胞因子;而且，納米粒子可刺激DCs成熟，表達CD86、CD83、CCR7分子，促進NaveCD4+T細胞的活化與增殖。同樣，Ghoneum等［15］發現，體外50～200μg/mL的納米鉆石或納米鉑(DPV576)刺激人單核細胞來源的DCs24h，可活化DCs，誘導DCs表達CD86、CD83，產生IL-6、TNF和IL-10，隨后活化NaveCD4+T細胞并刺激其增殖。因而這些納米粒子可通過刺激DCs成熟、增強CD4+T細胞的增殖，從而增強機體的免疫反應。Ogunwale等［16］發現，4nm的鈷鉻(Co-chromium，CoCr)納米粒子對DCs、T細胞、B細胞產生的效應不同，25μg/mL的CoCr納米粒子不能活化DCs和B細胞，但能抑制T細胞的增殖反應。與單獨的DNA疫苗相比，DNA吸附陽離子聚苯乙烯(poly-L-lysine-coated)的納米粒子皮內免疫小鼠，可增強抗體的產生，增強CD4+、CD8+T細胞的增殖反應［17］。而且，納米粒子的大小也影響適應性免疫反應的類型。40～49nm納米粒子包被的OVA抗原單次免疫小鼠，可誘導小鼠CD8+T細胞產生IFN-γ;而93～123nm納米粒子包被OVA單次免疫小鼠，可誘導小鼠CD4+T細胞的活化，產生IL-4。49nm納米粒子結合呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)抗原G88免疫小鼠，與單純G88免疫組相比，能誘導更高水平的IFN-γ，顯著減少經RSV滴鼻攻擊感染后的病毒滴度。因而，選擇不同大小的納米粒子作為抗原載體免疫小鼠，可影響小鼠適應性免疫反應的類型［18］。

3納米粒子的免疫調節機制

固有免疫和適應性免疫間存在精細的平衡。納米粒子可通過調節固有和適應性免疫細胞的功能來調節免疫反應，但其具體的作用機制仍不清楚。近年來的研究發現納米材料影響Th1/Th2細胞的平衡。10－5～10－7mol/L的鈷納米粒子刺激后，人PMBCs可產生大量的TNF-α、IFN-γ等Th1相關細胞因子，但IL-10等Th2相關細胞因子減少［19］。Liu等［20］報道，0．5μmol/kg的水溶性富勒烯C60注射小鼠后，血清中IL-2、IFN-γ、TNF-α等Th1相關細胞因子的產生增加，IL-4、IL-5等Th2相關細胞因子的產生減少，CD4+/CD8+T細胞的比例增高，小鼠免疫反應明顯增強。納米粒子的另一個重要調節機制是誘導或改變DCs的分化和成熟，因而，納米材料可作為疫苗佐劑增加疫苗的免疫反應。Wang等［21］報道，乙型肝炎病毒的DNA疫苗用SiO2、層狀雙金屬氫氧化物納米顆粒負載，可刺激DCs成熟。體內免疫BALB/c小86江蘇大學學報(醫學版)第25卷鼠，納米粒子負載的DNA疫苗誘導比單獨DNA疫苗誘導有更強的血清抗體反應，能促進T細胞增殖，使T細胞向Th1方向極化，說明納米粒子可作為一種有效的非病毒基因傳遞系統，增強疫苗的免疫反應。攜帶DNA疫苗的聚丙烯酸酯納米顆粒，體外轉染小鼠DC2．4細胞系，可促進DCs的分化成熟，轉染了該DNA納米顆粒的DCs可刺激活化NaveCD8+T細胞產生高水平的IFN-γ，表明聚丙烯酸酯納米顆粒可作為高效的DNA疫苗佐劑，增強疫苗的免疫反應［22］。

4結論

納米粒子可通過調節固有和適應性免疫細胞來調節免疫反應，但其具體的作用機制仍不清楚。在固有免疫反應中，納米粒子被吞噬細胞吞噬后誘導或抑制致炎性細胞因子的產生，影響固有免疫細胞對抗病原體的能力;在適應性免疫反應中，尤其需要研究納米粒子在T細胞(Th1、Th2、Th17、Treg)平衡中的作用。研究納米粒子對免疫系統的影響，尤其是低濃度、低毒性納米粒子對免疫細胞及生物個體的免疫反應，可為制備安全、有效的納米材料用于臨床應用提供啟示和策略。

作者：汪雪峰董利陽王鈞胡曙東倪鴻昌單位：江蘇大學附屬人民醫院中心實驗室