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《臨床肺科雜志》2014年第十一期

一、抗腫瘤藥物肺毒性的鑒別診斷

抗腫瘤藥物相關(guān)性肺炎的鑒別診斷是廣泛的，支氣管鏡肺泡灌洗液(BAL)對(duì)排除感染是有用的，BAL對(duì)排除肺泡出血也是重要的。在肺泡出血的病人，回收的BAL有血性和含有血紅素的巨噬細(xì)胞，在BAL液中見(jiàn)到惡性細(xì)胞應(yīng)考慮癌癥的淋巴管播散。繼發(fā)于吸入、膿毒血癥和胰腺炎的ARDS也可以根據(jù)病史體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查而懷疑。如果超聲心動(dòng)圖顯示左室功能不全和血清B-型腦鈉肽水平升高建議為心源性肺水腫。兩側(cè)漏出性胸水和用利尿劑后肺狀態(tài)快速改善是典型的心源性肺水腫。

二、影像學(xué)表現(xiàn)

肺部影像學(xué)可有四種表現(xiàn):①非特定區(qū)域磨玻璃影，②多灶肺實(shí)變，③斑片狀分布的磨玻璃影伴有小葉間隔增厚，④兩側(cè)廣泛磨玻璃影或?qū)嵶儼橛兄鶢钪夤軘U(kuò)張。最常見(jiàn)的分布為非特定區(qū)域的磨玻璃實(shí)變影，最高死亡率的分布是兩側(cè)廣泛磨玻璃實(shí)變影，這代表了彌漫性肺泡損傷。也可表現(xiàn)為單側(cè)或兩側(cè)胸水。晚期可表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為蜂窩肺。

三、診斷

經(jīng)支氣管或開(kāi)胸肺活檢能確診肺炎，并可排除其它疾病如淋巴管轉(zhuǎn)移癌、血管炎。非特異性肺炎、機(jī)化性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、肺纖維化和彌漫性肺泡損傷通過(guò)肺活檢得到診斷，這種病理分布是非特異性的，且不應(yīng)認(rèn)為是藥物性肺損傷。當(dāng)肺炎發(fā)生在治療開(kāi)始后不久(如幾小時(shí)到幾周)，又缺乏其它可解釋的呼吸困難的原因，使用激素治療和停用可疑藥物后肺炎快速吸收，可做出化療藥物相關(guān)性肺炎的診斷。

四、發(fā)病機(jī)理和危險(xiǎn)因素

抗腫瘤藥物肺損傷的機(jī)理不太清楚的，建議可能有幾個(gè)機(jī)理，直接損傷肺泡上皮細(xì)胞(化學(xué)性肺泡炎)或肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮。然后和某些細(xì)胞毒藥物一起釋放致病的細(xì)胞因子和促使炎性細(xì)胞聚集。由化療藥物(如吉西他賓)全身釋放的細(xì)胞介質(zhì)也可能導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏和肺水腫，陽(yáng)性淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)和CD+4/CD+8細(xì)胞比率的提高建議是淋巴細(xì)胞活性引起的肺損傷，且肺泡巨噬細(xì)胞也可能起作用，自由基(完全的無(wú)氧)也可能損傷肺泡，尤其是絲裂毒素C肺毒性。EGFR在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上表達(dá)，且可以侵害肺泡壁的修復(fù)，EGFR酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)損害肺泡修復(fù)機(jī)理，可能潛在地影響其它原因所引起的肺損傷，包括膿毒血癥，放療和其它藥物。聯(lián)合化療可能增加肺毒性的發(fā)生率，以前存在的肺部疾病如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、COPD、放療、廣泛肺轉(zhuǎn)移性疾病、以及很差的功能狀態(tài)也與肺毒性的增加有關(guān)，高的吸氧濃度也可以增加絲裂毒素肺炎的發(fā)病率或使其肺炎變得嚴(yán)重。

五、常用抗腫瘤藥物的肺毒性

1．異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺是烷化劑藥物，具有抗各種實(shí)體瘤的活性。已注意到異環(huán)磷酰胺肺毒性常常是和其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用所引起的，有報(bào)道用異環(huán)磷酰胺治療軟組織肉瘤后發(fā)生致死性間質(zhì)性肺炎，在一項(xiàng)多西他賽和異環(huán)磷酰胺的Ⅱ期試驗(yàn)中，聯(lián)合化療NSCLC病人有3例病人(6%)發(fā)生間質(zhì)性肺炎，3例病人中2例死于呼吸衰竭。異環(huán)磷酰胺代謝物4-硫-異環(huán)磷酰胺和谷胱苷肽反應(yīng)，降低紅細(xì)胞抗氧化儲(chǔ)備，這種反應(yīng)可導(dǎo)致罕見(jiàn)的正鐵血紅蛋白血癥。2．奧沙利鉑主要聯(lián)合氟脲嘧啶和葉酸治療腸癌，有報(bào)道使用這種藥物3～6個(gè)月可以發(fā)生伴有纖維化的間質(zhì)性肺炎。治療幾個(gè)月后這些病人表現(xiàn)為緩慢的進(jìn)行性咳嗽和呼吸困難，但是這種病可能發(fā)展的更快。使用激素治療后10～20天死于呼吸衰竭的病例已有報(bào)道。奧沙利鉑治療后，嗜酸性粒細(xì)胞肺炎是一個(gè)罕見(jiàn)的并發(fā)癥。3．表阿霉素表阿霉素聯(lián)合其它抗腫瘤藥物引起的肺毒性已引起重視。有幾個(gè)病人在胸部放療后幾周內(nèi)使用表阿霉素發(fā)生了嚴(yán)重的肺炎。在一項(xiàng)研究中，用5-氟尿嘧啶、表阿霉素和環(huán)磷酰胺治療乳腺癌病人，發(fā)生間質(zhì)性肺炎達(dá)9%(44人中有4例)，引起高度注意的是這些病人使用了集落刺激因子治療，兩個(gè)病人還接受了一個(gè)劑量的紫杉醇。盡管這些報(bào)告不支持表阿霉素的肺毒性，但是表阿霉素和其它藥物聯(lián)用時(shí)發(fā)生肺毒性的可能性極大。4．博來(lái)霉素JeanM．Torrisi，MD等報(bào)道博來(lái)霉素主要用來(lái)治療睪丸癌、肉瘤和淋巴瘤。用藥后1～6個(gè)月出現(xiàn)呼吸困難，它的肺毒性有幾種放射學(xué)分布，包括隱原性機(jī)化性肺炎，嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)敏反應(yīng)最常見(jiàn)，可能發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。5．索拉非尼GeorgeR等用索拉非尼單藥治療復(fù)發(fā)或頑固性、晚期NSCLC的二期多中心非對(duì)照試驗(yàn)中，他們給這些肺癌病人服用索拉非尼400g每天2次，直到疾病進(jìn)展或發(fā)生藥物相關(guān)毒性時(shí)停用。52例病人接受了索拉非尼治療。1例病人被認(rèn)為是藥物相關(guān)性肺出血。6．馬妥珠單抗馬妥珠單抗可以阻斷EGFR的活性，它作用于EGFR突變的NSCLC病人，與它有關(guān)的支氣管痙攣已有報(bào)道，占使用病人的5%。用藥前使用糖皮質(zhì)激素能預(yù)防支氣管痙攣的發(fā)生。7．特癌適(西羅莫司脂化物)特癌適是雷帕霉素類(lèi)藥物，具有抗腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、多種形式的惡性膠質(zhì)瘤和胃腸內(nèi)分泌腫瘤。特癌適引起的間質(zhì)性肺炎是非劑量性肺毒性。有報(bào)道使用特癌適25～250mg/wk的病人發(fā)生間質(zhì)性肺炎的比例為1%～36%，肺炎的起病通常發(fā)生在使用特癌適治療16周內(nèi)(范圍為2～16周)。在一個(gè)系列病例里50%的病人沒(méi)有臨床癥狀，通過(guò)胸部影像學(xué)診斷為藥物相關(guān)性肺炎。胸部CT可能顯示為磨玻璃影或?qū)嵶儭?．紫杉醇紫杉醇和多西他賽引起肺炎的估計(jì)發(fā)生率分別在0.37%～12%和7%～26%。呼吸困難、咳嗽和肺浸潤(rùn)常發(fā)生在治療后1～3周。肺毒性可能的危險(xiǎn)因素是每周1次或每2周1次要比每3周1次發(fā)生率高，聯(lián)合吉西他賓和伊立替康也是危險(xiǎn)因素。已有描述嚴(yán)重的肺炎和肺纖維化可導(dǎo)致死亡。輕癥肺炎病人傾向自行吸收或使用小劑量強(qiáng)的松后吸收(強(qiáng)的松每天40mg2周)，輕癥肺炎不禁忌后來(lái)繼續(xù)使用紫杉醇治療。再次使用的安全性已被報(bào)道。胸部影像顯示為兩肺網(wǎng)狀影或網(wǎng)結(jié)影、局灶性實(shí)變和上葉為主的兩肺斑狀密度增高陰影。9．伊立替康肺炎是伊立替康的一個(gè)劑量依賴(lài)性的副作用，已有報(bào)告使用伊立替康后發(fā)生中重度肺炎的發(fā)生率為2～16%，發(fā)生嚴(yán)重低氧血癥和呼吸衰竭需要機(jī)械通氣的病人約9%，因嚴(yán)重肺炎致死的病人約3.5%。10．拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵抵饕糜谥委熉殉舶┺D(zhuǎn)移癌和小細(xì)胞肺癌。治療后的卵巢癌病人或肺癌病人呼吸困難發(fā)生率為3%～4%。已描述幾例拓?fù)涮婵狄鸬姆味拘裕◤浡苑闻輷p傷、機(jī)化性肺炎、伴有肺泡內(nèi)大量巨噬細(xì)胞的輕度肺間質(zhì)纖維化，呼吸衰竭發(fā)生在肺間質(zhì)纖維化之前。11．沙利度胺(反應(yīng)停)沙利度胺可用于治療多發(fā)性骨髓瘤和其它癌癥，它引起呼吸困難報(bào)道為4%～5%。使用沙利度胺的病人發(fā)生深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞的報(bào)告率為0～43%。已經(jīng)觀察到接受沙利度胺聯(lián)合化療(16%)要比單獨(dú)使用沙利度胺(5%)的發(fā)生率要高。輕度肺間質(zhì)纖維化、淋巴細(xì)胞肺泡炎和機(jī)化性肺炎也有描述。12．吉非替尼吉非替尼相關(guān)肺毒性通常發(fā)生在治療后的90天內(nèi)。肺彌散功能下降、間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺損傷和肺間質(zhì)纖維化已有描述。吉非替尼肺炎致死率為1/3。肺炎的危險(xiǎn)因素似乎是以前有過(guò)肺損傷，如吸煙、化療、放療、感染或肺纖維化。13．厄洛替尼厄洛替尼治療晚期實(shí)體瘤可引起肺炎。有人研究使用厄洛替尼150mg/d，同安慰劑進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)肺炎的發(fā)病率是0.8%。Vahid和Esmail描述了2例厄洛替尼相關(guān)肺炎導(dǎo)致的呼吸衰竭。這些病人在開(kāi)始使用厄洛替尼治療后4～6天出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、低氧血癥。胸部影像表現(xiàn)兩肺磨玻璃陰影，且發(fā)現(xiàn)BAL液中細(xì)胞數(shù)升高且嗜中性粒細(xì)胞比例增加(分別為26%和89%)。1例病人使用大劑量激素后好轉(zhuǎn)，4天后拔出氣管插管。第2例病人發(fā)生膿毒血癥休克后死亡。14．吉西他濱吉西他濱是是治療各種實(shí)體瘤的主要化療藥物，如晚期NSCLC、胰腺癌、乳腺癌等，具有一定的療效，但它也能引起肺部毒性。TamuraM等報(bào)道，他們從2006～2011年共診斷66例藥物相關(guān)性肺毒性，其中吉西他濱引起的8例，HRCT(高分辨CT)的主要表現(xiàn)是非特異性間質(zhì)性肺炎5例，過(guò)敏性肺炎樣分布3例。15．依維莫司依維莫司是一種激酶抑制劑，適用于:①舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌。②需治療但無(wú)法根治性手術(shù)切除的伴結(jié)節(jié)性硬化的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。在使用過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了它的肺毒性。JunpaparpP等報(bào)道使用依維莫司可引起彌漫性肺泡出血導(dǎo)致嚴(yán)重的肺毒性。DepuydtP等也報(bào)道1例病人服用依維莫司后出現(xiàn)彌漫性肺泡出血致死。

六、藥物性肺炎的治療

藥物相關(guān)性肺炎的主要治療是停用可疑藥物和全身使用激素，盡管激素廣泛用于治療藥物性肺炎，這種治療并沒(méi)有對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。重要的是要排除感染病因后才能使用激素。有人推薦發(fā)生呼吸衰竭的病人使用甲強(qiáng)龍1克/d治療3d。對(duì)于不太嚴(yán)重的肺炎病例，使用小劑量激素(甲強(qiáng)龍60mg，q6h)。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，全身激素治療可快速改善缺氧和撤除機(jī)械通氣。加強(qiáng)護(hù)理、支氣管擴(kuò)張劑、靜脈輸液、血管加壓藥和機(jī)械通氣可用在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和循環(huán)衰竭的病人。

作者：高馨徐從景單位：淮南東方腫瘤醫(yī)院化療科