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摘要：器官移植是很多終末期患者（如晚期癌癥、腎衰竭等）的主要治療方法，但是捐獻(xiàn)器官在全球范圍內(nèi)都是供不應(yīng)求。為了解決這個(gè)問(wèn)題，各國(guó)政府長(zhǎng)期致力于提高活體器官以及遺體器官的捐獻(xiàn)率，但卻忽視了一個(gè)很重要的潛在器官來(lái)源，即那些因?yàn)榫璜I(xiàn)者年齡太大、病毒感染（如丙型肝炎）、心死亡等各種原因被放棄的“次優(yōu)（suboptimal）”遺體器官。受益于醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展，以前被認(rèn)為不適合進(jìn)行移植的次優(yōu)遺體器官現(xiàn)在變成了潛在的供體。因此，本文通過(guò)文獻(xiàn)分析，對(duì)國(guó)外關(guān)于“次優(yōu)”遺體器官的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)的介紹，以期為致力于器官移植事業(yè)的中國(guó)臨床工作者提供一些研究方向。

關(guān)鍵詞：遺體器官，移植，次優(yōu)，潛在供體

最新數(shù)據(jù)顯示［1］，2017 年美國(guó)約34　700人接受了實(shí)體器官移植，但是截止到2018年4月，在輪候名單上仍然有125　542名患者等待各種器官的移植。中國(guó)每百萬(wàn)人口的遺體器官捐獻(xiàn)率在2．0左右（美國(guó)是28．5），是世界上器官捐獻(xiàn)率最低的國(guó)家之一，而且從2015年1月1日起，中國(guó)全面停止死囚器官作為移植供體的來(lái)源，這 更 加 劇 了 移 植 器 官 供 需 的 不 平 衡［2］。 研 究 顯示［3］，大概20％～40％的患者會(huì)因?yàn)槠鞴佥喓驎r(shí)間過(guò)長(zhǎng)而死亡，因此各國(guó)政府長(zhǎng)期致力于提高活體器官以及遺體器官的捐獻(xiàn)率，但卻忽視了一個(gè)很重要的潛在器官來(lái)源，即那些因?yàn)榫璜I(xiàn)者年齡太大、病毒感染（如丙型肝炎）、心死亡等各種原因被放棄的“次優(yōu)（suboptimal）”遺體器官。受益于醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展，以前被認(rèn)為不適合進(jìn)行移植的次優(yōu)遺體器官現(xiàn)在變成了潛在的供體。因此，本文通過(guò)文獻(xiàn)分析，對(duì)國(guó)外關(guān)于“次優(yōu)”遺體器官移植的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)的介紹。

1　老年人捐獻(xiàn)的遺體器官

1990年，美國(guó)只有14．3％的遺體器官來(lái)自于50歲以上的老年人，1．6％來(lái)自于65歲以上的老年人；而到了2017年，超過(guò)25．0％的遺體器官來(lái)自于 50歲以上的老年人，4．9％來(lái)自于65歲以上的老年人［4］。在西班牙，作為全世界遺體器官捐獻(xiàn)率最高的國(guó)家（40．0每百萬(wàn)人口），超過(guò)50％的遺體器官來(lái)自于60歲以上的老年人，30％來(lái)自于70歲以上的老年人，8％來(lái)自于80歲以上的老年人［5］。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞在器官內(nèi)不斷累積并產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子，正因?yàn)槿绱耍夏耆司璜I(xiàn)的遺體器官容易在受體內(nèi)引起各種排異反應(yīng)，特別是在年輕的受體群體中［6］。但是，研究發(fā)現(xiàn)［7］，如果將老年人捐獻(xiàn)的遺體器官移植給老年人，那么急性排異發(fā)生的概率就會(huì)大大降低；研究發(fā)現(xiàn)［8］，老年人的供體器官因?yàn)槎喾N生理性退化和損傷，很容易引起受體體內(nèi)的輔助性 T 細(xì)胞反應(yīng)，從 而導(dǎo)致白 細(xì) 胞介素（in－terleukin－17A）主導(dǎo)的過(guò)度免疫活動(dòng)，而老年人受體的這些免疫應(yīng)答相比年輕人就會(huì)弱很多。最近有研究顯示［9］，新藥“Senolytics”能夠減少衰老腎臟的生理負(fù)擔(dān)，提高腎單位的功能以及降低炎癥反應(yīng)。因此，當(dāng)進(jìn)行老年人器官移植時(shí)，將供體的衰老細(xì)胞進(jìn)行清除可能是提高移植成功率的關(guān)鍵所在。

2　心死亡患者捐獻(xiàn)的遺體器官

1968年之前，只有出現(xiàn)心死亡的患者才能被當(dāng)成遺 體 器 官 的 捐 獻(xiàn) 者 （donation　after　cardiac　death，DCD），1968年提出了不可逆昏迷的概念，之后才出現(xiàn)了采 用 腦 死 亡 患 者 供 體 （donation　after　brain　death，DBD）的 醫(yī) 療 行 為［10］。2008 年 ～2017 年，美 國(guó) 超 過(guò)15％的遺體腎臟是通過(guò) DCD 途徑捐獻(xiàn)，但肝臟、肺臟以及胰 臟 的 比 例 要 低 很 多，分 別 為 6．8％、2．9％ 以 及3．5％［11］。目前，依靠先進(jìn)的器官保存技術(shù)，心臟也可以通過(guò) DCD 途徑進(jìn)行移植，但受到經(jīng)濟(jì)、文化因素的影響，DCD 占 總 體 捐 獻(xiàn) 器 官 的 比 率 有 明 顯 的 地 域 差異［11－12］。此外，對(duì)于 DCD 的年齡限制與 DBD 有很大的不同，因?yàn)槔夏耆说母鞣N并發(fā)癥被認(rèn)為會(huì)降低供體的質(zhì)量［13］。隨著 新 技 術(shù) 的 開(kāi) 發(fā) （如 常 溫 保 存 技 術(shù) 等），DCD 的移植預(yù)后情況得到了很大程度上的改善，主要依賴于新技術(shù)縮短了冷缺血時(shí)間（cold－ischemia）以及延長(zhǎng)了器官保存時(shí)間［14］。此外，熱缺血時(shí)間（warm－is－chemia）的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致 DCD 出現(xiàn)不可逆的損傷，如肝臟供體容易引起缺血性的膽道病變（非吻合的膽道狹窄），這種狹窄情況在 DCD 中出現(xiàn)的概率是 DBD 的5倍，以至于常常需要進(jìn)行后續(xù)的內(nèi)窺鏡干預(yù)甚至重新移植，而常溫保存技術(shù)則可以有效預(yù)防此項(xiàng)并發(fā)癥［15］。

3　傳染性疾病患者捐獻(xiàn)的遺體器官

10年前，臨床醫(yī)生會(huì)習(xí)慣性地拒絕傳染性疾病患者以及那些生前有高危行為（如靜脈注射藥物）的高感染風(fēng)險(xiǎn)供體，即使患者的 HIV、HBV、HCV 等病毒的血清學(xué)檢驗(yàn)均為陰性［16］。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，現(xiàn)在對(duì)這些高風(fēng)險(xiǎn)供體能夠進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的檢測(cè)并進(jìn)行有效的阻斷，如核酸檢測(cè)技術(shù)顯著縮短了病毒感染的空窗 期，且 核 酸 誤 檢 HCV 和 HIV 的 幾 率 分 別 小 于1／1　000和1／10　000［16］。高 風(fēng)險(xiǎn)供體用于移植是最近幾年才開(kāi)始被認(rèn)可和采用，因?yàn)檫@些高風(fēng)險(xiǎn)供體的捐獻(xiàn)者通常比較年輕，身體并發(fā)癥較少。而且，這種高風(fēng)險(xiǎn)的供體正在逐年增加，2016年美國(guó)有56　000例患者因藥物過(guò)量服用致死，而2017年超過(guò)了66　000例，這些死者都是潛在的器官捐獻(xiàn)者［17］。研究發(fā)現(xiàn)［18］，由于器官輪候時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，相對(duì)于拒絕接受高風(fēng)險(xiǎn)供體的患者，接受高風(fēng)險(xiǎn)供體的患者的同期死亡率下降了48％。就美國(guó)而言，至今有7　379例 HCV 陽(yáng)性的供體，如果患者愿意接受這些供體，那么就會(huì)明顯縮短他們的輪候時(shí)間，而且 一 旦 接 受 移 植，就 可 以 得 到 有 效 的 抗 HCV 治療［19］。研究顯示［20］，將 HCV 陽(yáng)性的供體移植給 HCV陰性的受體，在受體接受系統(tǒng)的抗病毒治療后，受體的HCV 血清學(xué)檢測(cè)仍然呈現(xiàn)陰性。此外，傳染性疾病患者之間的相互移植也是值得被研究的，如在非洲南部，由于缺少透析設(shè)備，促使了 HIV 陽(yáng)性供體移植給 HIV陽(yáng)性受體的醫(yī)療行為，并取得了顯著的成績(jī)［21］；這個(gè)研究的成功，促使了美 國(guó)針 對(duì) HIV 群 體的 HOPE（HIVOrgan　Policy　Equity）法案的通過(guò)，允許 HIV 患者間進(jìn)行器官移植［22］。

4　如何選擇次優(yōu)器官的最佳受體者

由于次優(yōu)器官存在某些方面的“缺陷”，因此如何根據(jù)次優(yōu)器官的特征選擇最佳的匹配受體，對(duì)于成功移植十分關(guān)鍵。美國(guó)在2014年實(shí)施了新的腎臟分配系統(tǒng)，將供體腎臟的壽命與受體者的年齡進(jìn)行有效的匹配，即老的供體更容易被老年人采用［23］。通常來(lái)說(shuō)，醫(yī)生會(huì)建議年齡大、輪候時(shí)間長(zhǎng)以及糖尿病的患者接受次優(yōu)腎臟的移植，因?yàn)槔夏耆嗽谳喓蜻^(guò)程中容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，最終會(huì)導(dǎo)致移植失敗或者等候期間的死亡，因此，這些患者盡快接受一個(gè)老的器官獲得的益處會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于等待很 長(zhǎng) 時(shí) 間 去 接 受 一 個(gè) 年 輕 器 官 的 益 處［24］。同 樣地，歐洲在1999年推行了長(zhǎng)者移植項(xiàng)目，將65歲以上的供體自動(dòng)匹配給65歲以上的受體，該項(xiàng)目實(shí)施5年后發(fā)現(xiàn)，對(duì)老器官的使用率增加了一倍，且患者的輪候時(shí)間減少了一年［25］?，F(xiàn)在，美國(guó)將供體者年齡、體重、種族、血壓、糖尿病、肌酸酐水平等信息納入到腎臟匹配系統(tǒng)中，以篩選更適合的受體者。在這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)下，對(duì)于一項(xiàng)移植的預(yù)后主要基于移植前一年的腎臟供體者信息指數(shù)（kidney　donor　profile　index，KDPI），如 KDPI為85％，那就意味著移植失敗的概率將會(huì)大于85％；在2017年3　537例供體中，有1　652例因?yàn)?KDPI過(guò)高而被放棄用于腎臟移植［26］。

5　現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)在器官移植領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用

現(xiàn)在有標(biāo)準(zhǔn)的臨床指南用于處理腦死亡患者腦垂體分泌紊亂引起的血液動(dòng)力學(xué)以及代謝紊亂，且現(xiàn)在有大量的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持免疫抑制劑、抗氧化劑在供體者或供體器官移植前使用［27－28］。長(zhǎng)久以來(lái)，低溫、靜態(tài)的保存技術(shù)一直被認(rèn)為是最理想的器官保存方式，直到機(jī)器灌注技術(shù)的提出［29］；但是，機(jī)器灌注改善供體移植預(yù)后的機(jī)制仍不明確，目前認(rèn)為可能與使用搏動(dòng)性灌注，保護(hù)了供體器官的血管內(nèi)皮功能有關(guān)［30］。便攜式的常溫灌注設(shè)備可以減少缺血性損傷的產(chǎn)生，而且運(yùn)輸方便，被逐漸應(yīng)用于腎臟、肝臟以及心臟的移植，但是設(shè)備花費(fèi)不菲，不能大范 圍 應(yīng)用［31］。研究顯 示［32］，干 細(xì) 胞療法能夠激活調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（CD＋4、CD＋25）和雙陰性 T細(xì)胞（CD＋3、CD－4、CD－8），阻止炎癥 反 應(yīng)的加重并促進(jìn)細(xì)胞再生，改善缺血再灌注對(duì)器官造成的損傷，但目前研究只停留在實(shí)驗(yàn)室階段。新式的基因編輯工具（如CRISPR／Cas9）、生物工程工具（如 organ－on－a－chip）以及3D 器官打印技術(shù)，正逐漸被應(yīng)用于供體器官損傷后的加速恢復(fù)［33］。

6　研究展望

美國(guó)國(guó)家科學(xué)院最近了一項(xiàng)通知，鼓勵(lì)科學(xué)家在器官移植方面進(jìn)行更廣泛、深入的研究，強(qiáng)調(diào)為受體者提供更多的專(zhuān)業(yè)信息，維護(hù)捐獻(xiàn)者尊嚴(yán)，尊重捐獻(xiàn)者家屬，以及要維護(hù)公眾對(duì)器官捐獻(xiàn)機(jī)構(gòu)的信任［34］?，F(xiàn)在許多國(guó)家的器官移植項(xiàng)目都需要接受質(zhì)量評(píng)估，主要是對(duì)受體者的生存率及移植后器官的功能情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但目前對(duì)于次優(yōu)器官的評(píng)估仍然沿用傳統(tǒng)移植器官的評(píng)估模式，這對(duì)有“先天缺陷”的次優(yōu)器官而言是十分不公平的。因?yàn)橄鄬?duì)于正常供體，次優(yōu)器官的預(yù)后通常會(huì)差一些，因此很多機(jī)構(gòu)就會(huì)盡量不使用這些次優(yōu)器官，擔(dān) 心 這 些 器 官 的 移 植 會(huì) 拉 低 基 線 值 （bench－mark）［35］。而最近在美國(guó)，器官供應(yīng)移植網(wǎng)絡(luò)首次提出對(duì)次優(yōu)腎臟的使用率和移植情況進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)估，并作為機(jī)構(gòu)考核的一項(xiàng)重要指標(biāo)，這為次優(yōu)器官的監(jiān)管評(píng)估邁出了重要的一步［36］。

7　結(jié)論

由于器官供需的嚴(yán)重不平衡，我們需要對(duì)過(guò)去認(rèn)為不適合移植的次優(yōu)器官進(jìn)行再次的開(kāi)發(fā)和利用。隨著評(píng)估、保存、運(yùn)輸以及器官修復(fù)技術(shù)的大幅度提高，這能夠在一定程度上減少這種供需不平衡的現(xiàn)狀。器官監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須認(rèn)識(shí)到使用次優(yōu)器官可能出現(xiàn)的各種后果，不能與正常供體的評(píng)估體制混為一談。

參 考 文 獻(xiàn)

［2］　鄭　恒．中國(guó)器官捐獻(xiàn)激勵(lì)機(jī)制研究［D］．杭州：浙江大學(xué)，2017．

作者：梁木子 黃海 葉增杰 單位：廣東省人口發(fā)展研究院