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《中國醫刊雜志》2015年第十一期

隨著醫學科學技術水平的進步，在過去的40年里，結直腸癌的5年生存率已升高了近2倍，且2013年國際癌癥研究機構公布的針對全球184個國家的28種腫瘤的發病情況調查結果顯示，結腸癌仍是威脅人類的第4大惡性腫瘤。結腸癌仍舊威脅著人類的健康，結腸癌的預防、治療仍舊需要進一步研究，為降低發病率，延長生存期做出努力。在世界范圍內，結腸癌的發病率男性高于女性，雖然男性與女性在肥胖、吸煙、飲食習慣等方面的差異從一定程度上可以解釋男性高發結腸癌的流行病學特點，然而，多年來在不同國家，不同種族中的流行病學調查結果均顯示出一致的性別相關的發病特點，這又否定了飲食生活習慣導致男性結腸癌患病率高于女性的說法，更傾向于認為雌激素在結腸癌發病過程中發揮重要作用。在結腸癌死亡率的調查結果亦顯示女性的死亡率低于男性，尤其是絕經前女性和使用雌激素的女性群體，因此提示雌激素對結腸癌的作用有可能是保護性的。雌激素在眾多的性激素相關性腫瘤中的重要作用已廣泛開展，但其在結腸癌的發生及演進中的作用機制仍不明確。本文旨在通過分析已有研究成果探尋雌激素在結腸癌發生過程中的可能作用。

1雌激素與結腸癌發病的相關關系

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，北美、西歐等國家發病率較高，然而隨著我國居民生活水平及飲食結構的變化，我國長江下游東南沿海地區已成為大腸癌的高發區。現有的研究基礎表明，其發病的原因與不良的飲食生活方式、遺傳、腸道炎癥以及腺瘤性息肉等眾多方面有關，另有研究提示結腸癌的發生與體內雌激素的水平有關。1932年的一項研究指出雌激素可增加小鼠乳腺癌的發病率，其開創性的研究成果就此拉開了性激素與腫瘤相關性研究的序幕，之后大量的研究表明性激素與多種腫瘤的發生有關。關于結腸癌與雌激素的相關關系研究始于1969年，Fraumeni等以修女為研究對象，調查研究了修女這一特殊群體的腫瘤疾患的發病特點，結果顯示較之多數普通女性，修女除了乳腺癌高發外，結腸癌的發病率亦較高。修女這一與眾不同的群體與普通女性的區別主要在于其均無生育史，她們的月經周期穩定持續，從另外的角度分析修女暴露在雌激素狀態下的時間較之普通女性長，因此推測雌激素可能對結腸癌的發生有促進作用。

1980年McMichael和Potter的研究沖擊了上述的假說，他們的初期研究認為懷孕引發的女性雌激素水平變化導致女性結腸癌發病率低。但是進一步的流行病學調查又發現女性初產年齡、孕產次數與結腸癌的發病率無明顯相關性。至此，雌激素與結腸癌的關系成為懸而未決的問題。1980～1990年開展了大量的研究，研究表明服用激素替代療法的女性結腸癌發病率較低。在1995年的一項大樣本的對照研究中指出，使用雌激素替代療法可以將女性結腸癌的發病率降低一半。上述的研究一致認為外源性雌激素是結腸癌的抑制性因素。女性健康研究機構于2002年報道了關于絕經后婦女服用雌激素替代治療的相關研究結果，該研究指出持續服用雌激素會增加女性心臟疾病的患病風險，但服用雌激素的女性群體罹患結腸癌的風險顯著降低，Cleveland等通過實驗干擾了Apc(Min/+)小鼠的雌激素信號通路后發現小鼠的腸道腫瘤增加，這一研究成果與女性健康研究機構的流行病學調查結果一致。2012年一篇關于雌激素與結腸癌發病風險的Meta分析涵蓋了2661篇論文的成果，分析了4個隨機對照研究、8個隊列研究、8個病例對照研究，研究成果最終得出雌激素與結腸癌發病率的降低有關的結論。但另有一些研究指出，雌激素對于結腸癌的保護作用只限于結腸癌發病前，一旦腫瘤發生過程啟動，雌激素則無明顯保護作用，甚至有可能是促進增殖的作用，因此，迄今為止，雌激素的對結腸癌發生的作用仍未完全明確。

2雌激素受體與結腸癌的關系

雌激素屬于類固醇激素，來源于卵泡內膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發育過程中，先經黃體生成素(luteinizinghormone，LH)刺激卵泡內膜分泌睪酮，再經顆粒細胞在卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone，FSH)刺激下轉化為雌二醇，此外腎上腺皮質、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。育齡期婦女，雌激素表達水平要高于其他人群。人體內源性雌激素包括雌二醇、雌三醇和雌酮，雌二醇主要在卵巢合成、分泌，與雌激素受體親和力大，發揮最主要的作用。隨著對雌激素研究的深入開展，研究發現除卻既往經典的雌激素靶器官外雌激素還可作用于大腦、心血管系統、乳腺和胃腸道等多種組織器官。雌激素作用于靶器官主要是通過與受體結合實現的，雌激素受體(estrogenreceptor，ER)是一種蛋白質分子，它們較多地存在于靶器官的細胞內，可與激素發生特異性結合而形成激素－受體復合物，使激素發揮其生物學效應。雌激素受體可位于細胞膜、細胞質或細胞核。研究認為雌激素受體僅定位在細胞核，因此將其定義為核受體，其蛋白質在翻譯后短暫位于胞漿，故可在細胞質檢測到。擴散到細胞核的雌激素與其核受體結合后引發基因調控機制，調節下游基因的轉錄。近年研究就發現經典雌激素受體也可位于細胞膜或細胞質，雌激素與其結合后啟動一系列下游路徑，從而發揮其生物學效應。ERα和ERβ分別由定位在不同染色體上的ESR1和ESR2基因轉錄而來，1968年McGuire等在大鼠子宮的研究中首先報道了ERα，Walter等于1985年對其進行了基因克隆。在這之后的一個時期內ERα成為雌激素的專屬受體，直到1996年Kuiper等通過對大鼠前列腺cDNA的研究報道了ERβ。繼ERβ首次報道后，相繼又有關于ERβ其他亞型的報道，諸如ERβcx/2、ERβ4、ERβ5，關于上述每個亞型的功能的研究已陸續開展，但具體的機制仍不明確。

隨著對ERα和ERβ研究的深入開展，相關研究表明ERα蛋白質和ERβ蛋白質兩者結構相似，均由A、B、C、D、E、F6個區域構成，含有3個功能性結構域，分別是N末端轉錄激活區、DNA結合區、配體結合結構域。兩者的DNA結合區、配體結合結構域的相似度分別為97%、59%，N末端轉錄激活區結構域的相似度僅為16%。ERα和ERβ結構域上的差異使得兩者與雌激素的親和力存在差異，因此兩者在雌激素相關性疾病中的作用不同。研究發現ERα在正常結腸組織和結腸癌組織中的表達較少，而且在正常組織與癌組織中的表達水平幾乎無差別，因此提示ERα在結腸癌的發生、演進中可能無重要作用。ERβ在人的整個消化管道中均有表達，其表達水平明顯高于ERα。目前的研究已經表明，ERβ表達水平的下調與雌激素相關性腫瘤的進展有密切關系，這一結論在結腸癌細胞系以及臨床樣本研究中均已得到證實。Fiorelli等研究了雌激素對三組結腸癌細胞系(HCT-116、DLD-1、LoVo)起增殖的作用，結果顯示雌激素對上述三種結腸癌細胞的增殖起到抑制作用。此外在動物實驗中也證明ERβ介導了雌激素對結腸癌的保護作用，Edvard-sson等報道了ERβ通過調節結腸癌細胞中microRNA從而發揮其抗結腸癌作用。

關于雌激素及其受體與結腸癌相關關系的研究已深入開展(表1)，目前研究認為，ERβ是雌激素信號途徑中的關鍵因素，另有研究報道ERβ介導了結腸癌細胞COLO205的凋亡，Hsu對ERβ參與結腸癌細胞凋亡的發生機制做了深入研究，研究發現ERβ通過上調半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8和9(caspase8，9)，以及下調β-鏈蛋白(β-catenin)，從而激活P53信號通路。另外關于P53的研究領域中有報道顯示，P53通路可調控細胞內氧化還原產物從而介導細胞凋亡，這一凋亡通路可能為結腸癌的臨床治療提供新的治療靶點。眾所周知，細胞內氧化－還原體系處于一種動態平衡狀態，細胞內積累過多的氧化還原產物可致細胞內氧化－還原系統失衡直接導致組織損傷，也可導致氨基酸殘基氧化修飾，致使DNA發生突變，從而使細胞老化，甚至凋亡。近年來，許多研究表明氧化應激可介導結腸癌細胞的凋亡。Barzi等［30］報道了p66Shc可增加結腸癌細胞在氧化應激過程中的活性氧簇的累積量，從而促使細胞凋亡。另外在乳腺癌研究中發現雌激素可誘發細胞的氧化應激，從而促進乳腺癌的發生、發展。然而雌激素對結腸癌的作用是否也與氧化應激過程相關仍不明確。

3雌激素分子通路

在諸多的流行病學調查及體內外實驗中均已提示雌激素對結腸癌的發生起到保護性作用，但雌激素發生作用的分子通路仍眾說紛紜，明確雌激素的分子通路及其與其他分子通路的關系十分關鍵，可為預防及治療結腸癌尋找新的治療靶點。經典的雌激素作用路徑是配體依賴性通路，即雌激素與雌激素受體結合后與靶基因上的雌激素反應元件相互作用，或直接與轉錄因子相互作用。雌激素與不同受體形成的復合物下游途徑不同，E2-ERα復合物作用于c-Jun、c-Fos，可活化AP1和SP1，然而ERβ與這些轉錄因子的作用不顯著。在AP1路徑中，E2-ERα復合物活化了轉錄因子，然而E2與ERβ結合則不會啟動該信號途徑。關于激素受體復合物形成之后的下游路徑復雜多變，是需要進一步研究的方向。研究表明ERs可以激活多種細胞內通路，包括蛋白激酶C、鈣離子、第二信使、一氧化氮以及絲裂原活化蛋白激酶。Edvardsson研究小組將ERβ轉染到結腸癌細胞系中，發現其會影響絲裂原活化蛋白激酶信號通路。此外ERβ還可以下調炎癥誘發的白細胞介素-6的釋放。相關研究報道了ERβ參與了ApcMin/+小鼠轉化生長因子-β信號通路。另外有許多研究報道了ERα與Wnt/β-catenin信號通路有交叉，將ERα轉染到SW480和HCT116細胞系中發現可以活化Wnt信號通路，而雌激素受體拮抗劑可以阻斷該路徑。盡管關于雌激素與結腸癌的關系研究已開展很多，但是雌激素作用于結腸癌的機制仍未完全明了。雌激素的作用也許主要通過直接與其受體作用而發揮生物學效應，亦有可能雌激素受體有自身獨立的非配體依賴性的調節功能，雌激素與受體結合后，后續的作用機制都是未解的謎題。除了上述路徑，雌激素及其受體的復合體也可以通過激活細胞質中的激酶進而發揮其作用。雌激素各種豐富的代謝通路，多樣代謝相關性酶的功能及特性都是值得研究的領域。

4結論

自從流行病學調查資料提示雌激素對結腸癌有保護作用以來，極大地鼓舞了雌激素在結腸癌中作用機制的研究，在細胞和動物水平的研究已經明確雌激素受體參與結腸癌的發生過程，同時研究表明ERβ在抑制結腸癌發生、發展中發揮關鍵作用。但是雌激素與其受體結合后通過何種方式發揮其作用，精細的調節機制仍不明確。此外，有研究提示活性氧簇的累積導致結腸癌細胞凋亡，一些氧化應激相關的基因參與此過程，可能會成為未來結腸癌治療的靶點。圍繞上述角度開展進一步的研究，可能為結腸癌的預防及治療開辟新的道路。

作者：張玲 朱圣韜 單位：內蒙古自治區包頭市中心醫院 消化科 北京友誼醫院 消化科 北京市臨床醫學研究所