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《中國腫瘤臨床雜志》2015年第二十一期

第三代芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitors，AIs）是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的一線藥物。近年來，國際上多個大規(guī)模臨床試驗證實，在絕經(jīng)后乳腺癌患者中AIs取得了較他莫昔芬（tamoxifen，TAM）更確切的療效和更好的耐受性，從而奠定了AIs在絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的金標準地位。芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀（aromataseinhibitor-associatedmusculoskeletalsymp⁃toms，AIMSS）是AIs最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重影響了患者的生存質(zhì)量和對治療的依從度，而中止內(nèi)分泌治療將為乳腺癌復(fù)發(fā)埋下隱患。

1AIMSS的發(fā)病情況及臨床特征

在幾項國際大型臨床試驗中，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～35.6%（表1），且不同種類的AIs在生存情況和骨關(guān)節(jié)癥狀方面未存在明顯的差異。Crew等針對AIMSS開展了一項橫斷面研究，結(jié)果顯示其發(fā)生率高達47%，約13%患者因此中止了內(nèi)分泌治療。鑒于AIMSS發(fā)生率高（約50%），易導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的中止，故臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對之高度重視。目前，國內(nèi)外缺少對AIMSS統(tǒng)一的認識。綜合相關(guān)文獻報道，AIMSS主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、腕管綜合征、扳機指等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀。關(guān)節(jié)痛多好發(fā)于手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等，常對稱出現(xiàn)，伴或未伴有疼痛關(guān)節(jié)的僵硬、腫脹，隨日間活動略有減輕，握力下降。肌痛與骨痛多好發(fā)于手臂、肩背、髖部及下肢。癥狀出現(xiàn)的高峰時間為服用AIs后的6個月左右，不適程度多為輕、中度，AIs治療期間持續(xù)不能緩解，停止服用AIs后約2周內(nèi)癥狀有所緩解或消失，嚴重者因此而終止AIs治療。

2AIMSS發(fā)病機制的探討

目前AIMSS的發(fā)病機制尚不明確，考慮主要與雌激素剝奪有關(guān)。1925年Cecil和Archer首次提出“絕經(jīng)期關(guān)節(jié)炎”，并探討了雌激素水平和關(guān)節(jié)癥狀之間的聯(lián)系。使用AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，機體雌激素的生成進一步受到抑制，骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率均較使用TAM及正常絕經(jīng)后的女性高。另一方面，無論是正常絕經(jīng)后女性行激素替代治療，還是乳腺癌患者中止AIs治療，雌激素水平的恢復(fù)對骨關(guān)節(jié)癥狀具有明顯的改善作用。所以，不難推測雌激素水平的顯著下降導(dǎo)致AIMSS的發(fā)生。

2.1雌激素的剝奪增加疼痛的敏感性分娩過程中雌激素水平生理性的升高增加了孕婦對疼痛的耐受程度，該生理性的調(diào)節(jié)過程提示雌激素能夠降低疼痛的敏感性。阿片肽能神經(jīng)纖維存在雌激素受體的表達，雌激素可能通過激動脊髓中κ阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。另外，雌激素可激活內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)（β-內(nèi)啡肽），參與疼痛的調(diào)節(jié)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脊髓背角細胞、下丘腦和邊緣系統(tǒng)存在雌激素受體和芳香化酶，AIs的應(yīng)用直接或間接降低了神經(jīng)系統(tǒng)的雌激素水平，增加機體對于疼痛的敏感程度。

2.2雌激素對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及其周圍組織的影響

2.2.1關(guān)節(jié)軟骨在卵巢切除大鼠中，雌激素缺乏加速軟骨的代謝和軟骨表面的骨侵蝕，補充雌激素可明顯抑制軟骨的退化。Ⅱ型骨膠原（CTX-Ⅱ）是關(guān)節(jié)軟骨的主要結(jié)構(gòu)蛋白，雌激素可通過減少CTX-Ⅱ降解從而達到保護關(guān)節(jié)軟骨的作用。

2.2.2腱鞘Morales等報道了AIMSS患者疼痛關(guān)節(jié)的影像學(xué)改變，超聲顯示AIMSS患者手指屈肌腱周圍存在積液，MRI顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體增多且腱鞘增厚并強化。另一項研究也指出，服用AIs更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)或腱鞘積液及腕管綜合征的電生理改變，提示AIMSS患者可能存在腱鞘炎。雌激素能抑制炎性基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗炎作用。雌激素缺乏可增加局部炎性細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致AIMSS患者腱鞘炎及關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)。

2.3雌激素與自身免疫反應(yīng)一項研究調(diào)查了24例AIMSS患者，19例有多關(guān)節(jié)的炎性疼痛，9例抗核抗體升高，4例類風(fēng)濕因子升高，10例出現(xiàn)持續(xù)的干燥癥狀［15］，提示AIMSS的發(fā)生可能與雌激素缺乏引發(fā)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。在女性雌激素水平較高的狀態(tài)下（如妊娠），雌激素能夠抑制Th1為主的促炎癥反應(yīng)，促進Th2為主的抗炎路徑，相反在低雌激素水平情況下（如絕經(jīng)、AIs治療），雌激素能促進炎癥反應(yīng)（包括TNF-α、IL-1β）。但目前為止，尚未有確切證據(jù)證明使用AIs人群具有較高的自身免疫疾病發(fā)病風(fēng)險，且AIMSS患者并不伴有全身炎性標志物（如C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率等）的升高。

3AIMSS的治療進展

3.1藥物治療

3.1.1鎮(zhèn)痛藥ATAC試驗的回顧性分析顯示，60%患者出現(xiàn)AIMSS需藥物干預(yù)，其中90%患者選擇使用非甾體抗炎藥或聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物，如對乙酰氨基酚、布洛芬等。另一項回顧性隊列研究中，17.2%AIMSS患者使用抗關(guān)節(jié)痛藥物，其中非甾體抗炎藥的使用率為36.5%、阿片類藥物15.5%、曲馬多13.0%。由此可見，國外臨床上使用非甾體類抗炎藥和阿片類藥物緩解AIMSS較為常見，但目前尚無臨床試驗數(shù)據(jù)支持其有效性。因可能導(dǎo)致胃腸道、腎臟和心血管等不良反應(yīng)，不適宜長期使用。

3.1.2維生素D使用AIs的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，廣泛存在維生素D不足或缺乏。補充維生素D可降低AIMSS的發(fā)生以及緩解AIMSS及骨丟失。一項隨機對照研究結(jié)果顯示，每周使用大劑量維生素D（50000IU）可改善AIMSS及骨密度。但維生素D低水平（<30ng/mL）是否能預(yù)測AIMSS的發(fā)生或者與AIMSS是否存在相關(guān)性尚存在爭議。

3.1.3其他藥物其他探索性試驗的干預(yù)措施包括度洛西汀［20］、氨基葡糖+軟骨素、胸腺肽α1、潑尼松龍和利尿劑，各研究者從不同方面探索著可能有效的治療方法，并且在骨關(guān)節(jié)癥狀的緩解方面均取得了不同程度的療效。但由于方法學(xué)的局限性（小樣本、單臂、隨訪期短等），這些研究結(jié)果證據(jù)等級偏低，研究藥物尚不足以在臨床廣泛使用。

3.2非藥物治療

3.2.1運動療法Irwin等開展的一項隨機對照研究顯示，12個月的有氧運動聯(lián)合力量訓(xùn)練可以改善關(guān)節(jié)疼痛。治療組較對照組在關(guān)節(jié)疼痛方面降低1.8分（P<0.001），且運動能夠增加心肺功能，增加上下肢力量以及控制體質(zhì)量。該研究設(shè)計者推薦的運動模式為約2h/周的有氧運動（快走或原地腳踏車）加上2次/周的力量訓(xùn)練，堅持12個月。該研究也是迄今為止樣本量最大（121例），隨訪期最長（12個月）的有關(guān)AIMSS的隨機對照試驗。其他的運動方式有太極和瑜伽。太極可緩解患者抑郁焦慮情緒、改善睡眠和疲乏，瑜伽可改善疼痛關(guān)節(jié)的僵硬情況和功能狀況，但兩者對于關(guān)節(jié)疼痛均未有明顯的改善作用。

3.2.2針刺療法1）針灸：Crew等的隨機對照研究觀察了針刺對于關(guān)節(jié)疼痛和僵硬的緩解作用，真針組治療前后疼痛程度評分（0～10）下降3.34分，假針組升高0.1分（P<0.01）。然而，Bao等的隨機對照試驗中，真針組治療前后疼痛VAS評分（0～100）降低7分，假針組降低17分，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.31）。2）電針：Mao等開展的隨機對照研究，設(shè)置了真針組、假針組和等待觀察組，結(jié)果顯示無論是在疼痛還是功能方面，真針組和假針組均觀察到明顯的改善作用。總之，針刺能夠不同程度地緩解AIMSS，耐受性好，安全有效。相同干預(yù)措施的不同結(jié)論可能是因為：1）假針的治療作用：有研究指出假針也許并不只是單純的安慰劑效應(yīng)，可能也引起機體的生理學(xué)改變，發(fā)揮治療作用。2）穴位的選擇：除Crew等的研究顯示真針較假針的有效性外，其他關(guān)于AIMSS的針灸研究均觀察到了假針的治療作用，其原因有可能是因為該研究采用更為個體化的選穴方案（遠端取穴+耳針+疼痛部位的局部取穴），而其他研究則是標準化的選穴，治療方案的差異可能會影響真針組的治療優(yōu)勢。

3.3更換內(nèi)分泌治療藥物ATOLL試驗結(jié)果顯示，179例因出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀而停止阿那曲唑治療的患者中，71.5%患者可繼續(xù)接受來曲唑治療。該試驗建議，因嚴重骨關(guān)節(jié)癥狀不能耐受一種AI的患者，可考慮更換另一種AI，以完成AIs治療療程。但在隨訪6個月結(jié)束后，仍有28.5%患者因無法耐受來曲唑帶來的骨關(guān)節(jié)癥狀而再次停藥，說明更換AIs只能暫時緩解癥狀，無法完全根除。目前，尚無證據(jù)證明不耐受甾體類AIs的患者對非甾體類AIs有更好的依從性。在國際臨床試驗中［4］，應(yīng)用TAM的人群骨關(guān)節(jié)癥狀的發(fā)生率明顯低于AIs組。所以，服用AIs的患者若不耐受嚴重的骨關(guān)節(jié)癥狀，可考慮更換為TAM。但若要達到與5年AIs治療同等的療效，理論上應(yīng)至少完成2年的AIs治療，才可考慮換藥。TAM會增加子宮內(nèi)膜癌、深靜脈血栓等嚴重不良事件的風(fēng)險，所以換藥前應(yīng)謹慎評估患者的身體狀況，權(quán)衡治療益處與不良反應(yīng)的利弊。

4結(jié)語

使用AIs的乳腺癌患者中普遍存在AIMSS，嚴重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和對AIs治療的依從性，臨床醫(yī)師需要對AIMSS加大重視，并在用藥前提前告知患者。目前AIMSS的發(fā)病機制尚不明確，考慮可能與雌激素剝奪引起的全身及局部改變有關(guān)。理想的治療方式應(yīng)該是安全有效，且不增加機體的雌激素水平。目前干預(yù)性研究的熱點集中在維生素D、運動療法和針刺，雖相關(guān)研究也取得了肯定的療效，但尚需解決的問題包括補充維生素D的劑量和療程、標準化的運動類型、頻次和強度以及針刺的選穴方案。

作者：彭楠 于明薇 王笑民 單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科