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［摘要］

目的用頭顱磁共振（MRI）探討兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）誘導(dǎo)化療前后顱腦損傷的變化。方法對(duì)2014年3月至2015年6月期間62例ALL患兒化療前后的臨床資料及頭顱MRI結(jié)果進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果化療前頭顱MRI提示，33例（53%）顱骨骨髓浸潤(rùn)，其中WBC<20×109/L者（16例，42%）明顯少于WBC≥20×109/L者（17例，71%），P<0.05；高危組顱骨骨髓浸潤(rùn)發(fā)生率（71%）明顯高于非高危組（44%），P<0.05。腦萎縮4例（7%），感覺(jué)傳導(dǎo)束異常信號(hào)2例（3%）。28例患兒化療3月后復(fù)查，新出現(xiàn)腦萎縮3例（11%），1例腦萎縮加重；11例顱骨骨髓浸潤(rùn)消失。結(jié)論ALL患兒化療前頭顱MRI提示有顱骨骨髓浸潤(rùn)、腦萎縮和感覺(jué)傳導(dǎo)束異常信號(hào)等，以顱骨骨髓浸潤(rùn)為主，治療后部分能恢復(fù)。

［關(guān)鍵詞］

急性淋巴細(xì)胞白血病；顱骨骨髓浸潤(rùn)；磁共振成像；彌散加權(quán)成像；兒童

急性淋巴細(xì)胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）約占兒童惡性腫瘤的1/3，是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤,隨著治療方案的不斷改進(jìn)，兒童ALL的生存率已經(jīng)提高到約90%[1]，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)仍然是導(dǎo)致其治療失敗的重要因素。頭顱MRI對(duì)顱腦、脊髓病變尤其是顱骨骨髓浸潤(rùn)等早期病變的發(fā)現(xiàn)，明顯優(yōu)于CT等其它影像學(xué)手段[2]。美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院要求ALL患兒于再誘導(dǎo)的第一周和維持治療階段進(jìn)行頭部MRI檢查，以評(píng)價(jià)化療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[3]；BFM2009方案則要求每個(gè)患兒在再誘導(dǎo)化療階段均行頭部MRI檢查[4]。但國(guó)內(nèi)外方案并沒(méi)有將治療前頭顱MRI檢查作為必需的評(píng)價(jià)手段。本研究旨在應(yīng)用頭顱MRI觀察ALL患兒治療前后的影像學(xué)變化，進(jìn)一步評(píng)價(jià)誘導(dǎo)化療對(duì)顱腦損傷的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象2014年3月至2015年6月期間，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院血液科住院治療的ALL患兒62例，其中男41例、女21例；年齡1~13歲、中位年齡3.2歲，其中1歲~29例（47%），3歲~16例（26%），6~13歲17例（27%）。高危（highrisk,HR）21例（34%），非高危41例（66%）：中危（intermediumrisk,IR）25例、標(biāo)危(standardrisk,SR）16例。外周血WBC<20×109/L者38例（61%），WBC≥20×109/L者24例（39%）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病1例。

1.2ALL診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)ALL的診斷及臨床危險(xiǎn)度分型按照廣東地區(qū)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病2008化療協(xié)作組方案（GD2008ALL方案）制定的標(biāo)準(zhǔn)。GD2008ALL方案在GZ2002ALL化療方案[5]的基礎(chǔ)上，對(duì)危險(xiǎn)分度標(biāo)準(zhǔn)保持不變，但對(duì)SR、IR的治療作了調(diào)整，并且推出HR治療方案。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合GD2008ALL方案確診為ALL的初診患兒；②在我院住院并完成誘導(dǎo)緩解化療；③排除既往有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征及影像學(xué)異常的患兒。

1.4分組和治療方案按GD2008ALL方案，將62例患兒分為高危及非高危兩組；另外根據(jù)血常規(guī)將62例患兒分為WBC<20×109/L及WBC≥20×109/L兩組。所有確診患兒均按GD2008ALL化療協(xié)作組方案，3個(gè)月完成誘導(dǎo)緩解方案VDLP+CAM化療。

1.5頭顱MRI檢查所有患兒均在化療前行頭顱MRI檢查，其中28例患兒于化療3個(gè)月后臨床達(dá)完全緩解時(shí)復(fù)查頭顱MRI，MRI的初查及復(fù)查均使用3.0TSkyra磁共振儀（德國(guó)西門子），兩次掃描序列一致。所有圖像由我院兩名放射科神經(jīng)組醫(yī)師及一名神經(jīng)專科臨床醫(yī)師進(jìn)行分析。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1誘導(dǎo)化療前后頭顱MRI腦實(shí)質(zhì)變化62例ALL患兒化療前行頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)腦萎縮4例（7%）：其中高危組3例（75%）、非高危組1例（25%）；感覺(jué)傳導(dǎo)束異常信號(hào)2例（3%）：高危及非高危組各占1例。28例化療后復(fù)查頭顱MRI的患兒，新出現(xiàn)腦萎縮3例（11%）、1例腦萎縮加重，均為高危組病人；2例有感覺(jué)傳導(dǎo)束異常信號(hào)的患兒病灶消失。見(jiàn)表1，圖1。

2.2誘導(dǎo)化療前后頭顱MRI顱骨骨髓浸潤(rùn)變化化療前頭顱MRI提示，33例（53%）出現(xiàn)顱骨骨髓浸潤(rùn)，其中WBC<20×109/L者16例（48%）、WBC≥20×109/L者17例（52%），WBC≥20×109/L組發(fā)生顱骨骨髓浸潤(rùn)的比率（71%）明顯高于WBC<20×109/L組（42%）（χ2=4.876，P<0.05）。化療前33例顱骨骨髓浸潤(rùn)的患兒中，高危者15例（45%）、非高危者18例（55%），高危組發(fā)生顱骨骨髓浸潤(rùn)比率（71%）高于非高危組（44%）（χ2=4.226，P<0.05）。化療后復(fù)查MRI，11例（33%）顱骨骨髓浸潤(rùn)消失。見(jiàn)圖2。

3討論

兒童急性白血病（acuteleukemia,AL）的顱腦損傷可分為兩類成因：治療前由原發(fā)病變所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）病變，包括腦血管并發(fā)癥（腦出血、腦梗塞）和CNS浸潤(rùn)（腦膜、軟組織等浸潤(rùn)）；治療后出現(xiàn)的副作用包括腦萎縮、腦白質(zhì)病變、大腦后部可逆性腦病綜合征、繼發(fā)顱內(nèi)第二腫瘤以及免疫抑制所致的CNS感染等[6-8]。其中由原發(fā)病變所致相對(duì)較少，占10%左右[9]。本研究未發(fā)現(xiàn)化療前有腦出血、腦梗塞等腦血管并發(fā)癥及腦膜浸潤(rùn)等病變，可能與樣本量偏少有關(guān)，也可能與研究對(duì)象均為ALL有關(guān)，因?yàn)榧毙运杓?xì)胞白血病（AML）更易出現(xiàn)CNS損害[10]。Porto等[10]在總結(jié)135例兒童白血病頭顱MRI資料中發(fā)現(xiàn)，部分患兒化療前存在腦萎縮。本研究也證實(shí)部分患兒化療前存在腦萎縮。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)2例患兒出現(xiàn)腦橋延髓背側(cè)的雙側(cè)對(duì)稱性縱行長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，提示上行感覺(jué)傳導(dǎo)束受累。Satomic等[11]報(bào)道，1例唐氏綜合征合并ALL的患者化療后發(fā)現(xiàn)脊髓后索及側(cè)索嚴(yán)重的脫髓鞘空泡變性，病變從延髓一直延續(xù)至腰髓，類似于脊髓亞急性聯(lián)合變性。但目前國(guó)內(nèi)外尚未發(fā)現(xiàn)ALL患者由于疾病本身導(dǎo)致上行感覺(jué)傳導(dǎo)束受累的相關(guān)報(bào)道。本研究中，化療前頭部MRI提示感覺(jué)傳導(dǎo)束異常信號(hào)的2例患兒由于年齡小，無(wú)法完全配合完成相關(guān)皮膚痛溫覺(jué)及深感覺(jué)的體格檢查，對(duì)于這類患兒是否在化療前就存在上行感覺(jué)傳導(dǎo)束受累尚需收集更多病例資料加以證實(shí)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于DWI應(yīng)用于顱骨骨髓浸潤(rùn)的診斷報(bào)導(dǎo)很少。本研究在對(duì)ALL兒童進(jìn)行頭顱DWI掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患兒化療前出現(xiàn)了顱骨板障高信號(hào)，經(jīng)誘導(dǎo)化療后異常信號(hào)消失，提示顱骨高信號(hào)為顱骨骨髓浸潤(rùn)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)WBC≥20×109/L組和高危組的患兒出現(xiàn)顱骨骨髓浸潤(rùn)的比率較高，提示外周血白細(xì)胞數(shù)目及臨床危險(xiǎn)度分型可能是影響顱骨骨髓浸潤(rùn)的重要因素。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患兒的外周血白細(xì)胞明顯升高，顱骨板障信號(hào)增高也非常明顯。那么，顱骨骨髓浸潤(rùn)是否與白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)有關(guān)還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。白血病細(xì)胞進(jìn)入CNS的方式主要有：通過(guò)血行轉(zhuǎn)移由血管內(nèi)皮進(jìn)入CNS，并與外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目、血小板減少及血腦屏障是否成熟有關(guān)；或者通過(guò)被浸潤(rùn)的顱骨骨髓直接擴(kuò)散入脈絡(luò)膜，到達(dá)腦脊液，進(jìn)而侵犯腦實(shí)質(zhì)或軟腦膜12]。國(guó)內(nèi)報(bào)道指出，MRI/CT顯示的腦實(shí)質(zhì)或腦膜塊狀白血病細(xì)胞浸潤(rùn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[5]，但并沒(méi)有將顱骨骨髓浸潤(rùn)納入診斷條件。本研究提示部分非高危組患兒化療前也出現(xiàn)了顱骨骨髓浸潤(rùn)，雖然經(jīng)誘導(dǎo)緩解后浸潤(rùn)消失，但這部分患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的風(fēng)險(xiǎn)是否增高？其遠(yuǎn)期預(yù)后如何？目前國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有相關(guān)研究，值得關(guān)注。

ALL兒童治療后出現(xiàn)的顱腦損傷可由化療、放療和骨髓移植導(dǎo)致，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防性治療可導(dǎo)致相關(guān)顱腦并發(fā)癥[13]。既往認(rèn)為腦萎縮是顱腦放療的副作用，且與白質(zhì)損傷有關(guān)，但也有研究認(rèn)為化療藥物對(duì)腦萎縮的影響要比放療的影響大[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，化療后有出現(xiàn)腦萎縮加重或新發(fā)的，但幾率并不高，而且未發(fā)現(xiàn)腦血管病變、腦白質(zhì)病變等并發(fā)癥，考慮與觀察的時(shí)間比較短有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)ALL兒童化療前后均可出現(xiàn)包括顱骨骨髓浸潤(rùn)在內(nèi)的顱腦損傷，顱骨骨髓浸潤(rùn)與外周血白細(xì)胞數(shù)目及危險(xiǎn)度分型的關(guān)系，提示外周血白細(xì)胞及臨床危險(xiǎn)度高者出現(xiàn)顱骨浸潤(rùn)的可能性更大。另外，值得關(guān)注的是，化療前非高危組相當(dāng)一部分患兒出現(xiàn)顱腦損傷、尤其是顱骨骨髓浸潤(rùn)，有必要對(duì)這部分患兒的長(zhǎng)期療效進(jìn)行評(píng)估，如果其長(zhǎng)期生存率明顯低于無(wú)浸潤(rùn)組，這組患兒可能需要調(diào)整治療方案，并重新評(píng)價(jià)顱腦MRI在ALL危險(xiǎn)度分層中的作用。

作者：鄒東方 曾洪武 于潔 麥惠容 袁秀麗 王力弘 廖建湘 文飛球 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市兒童醫(yī)院 神經(jīng)科 放射科 血液科 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科