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【摘要】

目的探討乳腺癌患者乳腺X線攝影的惡性鈣化征象與雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）及人表皮生長因子相關基因CerbB-2表達、淋巴結轉移及腫塊大小的相關性。方法回顧174例術后病理診斷為乳腺癌的乳腺X線攝影膠片，記錄乳腺癌鈣化情況，及術后標本中腫瘤細胞ER、PR及CerbB-2表達的免疫組化結果，術后病理淋巴結轉移情況及腫塊大小，分析乳腺癌惡性鈣化灶與上述因素的關系。結果乳腺癌惡性鈣化灶組與無鈣化組比較，淋巴結轉移情況及腫塊大小無統計學差異（χ2=0.033，P=0.857；χ2=1.774，P=0.183）。與無鈣化灶組比較，典型惡性鈣化灶組ER、PR陽性表達降低（χ2=6.064，P=0.014；χ2=6.064，P=0.014），但是CerbB-2陽性表達增高（χ2=7.866，P=0.005），CerbB-2弱陽性表達率升高（χ2=8.654，P=0.003）。結論具有X線惡性鈣化征象的乳腺癌患者腫瘤表達CerbB-2明顯升高，可能提示其預后不良。

【關鍵詞】

乳腺癌；乳腺X線攝影；惡性鈣化

隨著社會經濟發展和人民生活水平的提高，乳腺癌發病率明顯上升，在我國已居女性惡性腫瘤發病率的首位。早期診斷、治療是降低乳腺癌患者病死率的關鍵。鉬靶X線乳腺攝影是乳腺癌可靠、有效的影像學診斷手段，鈣化是其常見的影像學表現之一[1]，尤其對于原位癌，大多數可因為顯示鈣化而得以被發現[2]。從腫瘤分子學角度研究乳腺癌發現：ER、PR及人表皮生長因子相關基因CerbB-2為乳腺癌的診斷、治療和預后判斷提供依據。筆者對乳腺癌惡性鈣化灶與上述基因標志物，淋巴結轉移及腫瘤大小的相關性進行探討。

1資料與方法

1.1一般資料收集武警某部總隊醫院2013-12至2015-07符合條件病例174例，均為女性，年齡28~78歲，平均（49.6±15.8）歲，30~60歲占89.08%（155/174），病變在左乳102例，右乳72例，均以乳腺腫塊或腫痛不適主訴就診。

1.2納入及排除標準納入標準：（1）接受數字化乳腺鉬靶X線片檢查（意大利Giotto）患者病理形態學檢查、免疫組化標記物檢查資料齊全。（2）單原發患者，病史完整，依從性高。排除其他腫瘤伴淋巴結轉移的疾病。本資料欲以無鈣化灶組作對照，研究乳腺癌惡性鈣化與基因標志物和淋巴結轉移及腫瘤大小的關系，故非典型惡性鈣化灶組舍去，不列入研究范疇。

1.3影像學觀察攝取軸位、斜位片，最大限度地把全部乳腺組織和腋下軟組織包括在片內，通過影像特征的最佳化處理，改善微小鈣化的顯示。綜合乳腺軸位、斜位攝片顯示結果，請兩位以上高年資放射科醫師共同對X線片進行分析并對乳腺癌鈣化的有無及惡性鈣化征象進行判斷，同時記錄腫塊大小及腋窩淋巴結情況。

1.4分組對174例X線片進行分析，根據有無惡性鈣化影分為典型惡性鈣化灶組和無鈣化灶組。典型惡性鈣化灶組判定標準：（1）鈣化形狀。小叉狀（Y）和U字樣，鈣化纖細、短小；小桿狀，如折斷的針頭，平均長度為1~2mm；泥沙樣，顆粒微細而均勻的小點狀，密集成堆；團簇狀，形狀不規則，球形鈣斑混合有其他小叉狀、小桿狀和泥沙樣灶。（2）鈣化大小。Murphy等[3]經精確測量認為，惡性鈣化顆粒平均直徑0.38mm，變化范圍0.2~0.5mm。（3）鈣化數量。一類為數量多、密集、難于計算，如泥沙樣；另一類顆粒鈣化灶少，數顆或十幾顆，如小叉狀、小桿狀等。（4）鈣化密度。惡性鈣化灶密度偏低而且均勻。（5）鈣化分布。惡性鈣化灶發生在乳腺的實質內；泥沙樣鈣化灶發生在小葉腺胞內；小桿狀多發生在導管內；小叉狀發生在末支小導管內。174例中非典型惡性鈣化灶組6例，不列入研究范疇，余168例中典型惡性鈣化灶組66例，無鈣化灶組102例，兩組年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.5測定指標和試驗方法

1.5.1大體觀察術后記錄淋巴結轉移情況及腫瘤大小，并采集標本對ER、PR、CerbB-2進行免疫組織化染色。120倍鏡下觀察以出現明顯棕褐物質判定為陽性，陽性分級標準（按四級法）：陽性細胞數≤25%為弱陽性（+）；陽性細胞數25%~50%為中等陽性（++）；陽性細胞數>50%為強陽性（+++）；無細胞著色為陰性（-）。其中>25%為高表達。

1.5.2免疫組化染色（1）石蠟包埋，連續切片，二甲苯脫蠟。（2）3%H2O2室溫孵育5~10min。（3）磷酸緩沖溶液（phosphatebuffersaline,PBS）清洗，山羊血清封閉1h，加一抗4℃過夜。（4）一抗過夜后用PBS沖洗3次，每次5min。滴加生物素標記二抗，37℃孵育30min。（5）PBS沖洗3次，每次5min，滴加顯色劑10min。（6）沖洗、復染、脫水、透明、封片。

1.6統計學處理采用SPSS17.0統計軟件進行統計分析。組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，計量資料以x±s表示，所得數據列為四格表資料，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1影像學觀察乳腺鉬靶X線拍片發現腫塊中典型惡性鈣化灶66例（39.3%），小叉狀鈣化50例（75.8%），小桿狀鈣化58例（87.9%），泥沙狀鈣化64例（97%）；鈣化纖細、短小64例（97%），合并較大鈣化灶2例（3%）；鈣化數量多（難計數）63例（95.5%），鈣化數顆或十幾顆3例（4.5%）；鈣化密度均偏低。鉬靶片中無鈣化征象102例（60.7%）。

2.2與免疫組化標記物表達關系CerbB-2陽性物質定位于細胞膜，ER、PR陽性物質定位于細胞核。與無鈣化灶組比較，典型惡性鈣化灶組ER、PR陽性表達降低（χ2=6.064，P=0.014；χ2=6.064，P=0.014），CerbB-2陽性表達增加（χ2=7.866，P=0.005），但CerbB-2弱陽性表達率升高（χ2=8.654，P=0.003），見表1。

2.3與腫物大小和淋巴結轉移關系與無鈣化灶組比較，典型惡性鈣化灶組腫塊大小及淋巴結轉移情況無明顯變化，差異均無統計學意義，見表1。

3討論

乳腺癌是女性最常見的腫瘤之一，其發病高危因素包括內源性及外源性的激素水平增加、家族史、晚孕、肥胖、高脂飲食及放射線照射等[4]。乳腺癌組織形態較為復雜，類型眾多，目前我國將乳腺癌分為非浸潤性癌、早期浸潤性癌和浸潤癌三大類[5]。乳腺鉬靶X線攝影對早期患者仍然是最有效的檢查手段[6,7]，乳腺癌數字影像上包含直接征象和間接征象，直接征象包括腫塊、局部結構紊亂與微小鈣化；間接征象包括血運增加、皮膚局限增厚、周圍結構扭曲變形等。其中典型的微小鈣化可以作為獨立診斷早期乳腺癌的依據,并且有較高的特異性，小癌和微小癌可以憑借該這征象做到早期發現[8]。本試驗中乳腺鉬靶X線攝影診斷174例患者中典型惡性鈣化灶66例，術后病理證明均為乳腺癌，診斷率為100%，這與文獻[8]的研究類似。

因此，乳腺鉬靶X攝影檢查對于早期發現病變具有明顯的優勢，是鑒別良、惡性病變的重要依據，臨床中多數陰性乳腺癌是依靠其檢測結果做出判斷。乳腺癌鈣化的發生，一般認為與腫瘤細胞變性和壞死后的鈣鹽沉積、腫瘤細胞和生長活躍的乳腺細胞分泌鈣有關[9]。盡管乳腺良、惡性病變都可發生鈣化，但研究表明乳腺惡性病變鈣化發生率明顯高于良性病變[10]。乳腺惡性鈣化特征不同于良性，大多數惡性鈣化形態不規則顆粒狀和蠕蟲狀、數目多、范圍廣[11]。本試驗記錄的典型惡性鈣化灶形態多呈小叉狀、小桿狀和泥沙狀，鈣化大小多纖細、短小，較少者合并較大鈣化灶，鈣化數量通常較多（難計數）或雖然較少但形態特異，鈣化密度均偏低。表明乳腺癌典型惡性鈣化征象可以作為乳腺癌的獨立診斷依據，并且具有較高的特異性。文獻[12]研究表明，腫塊大小和淋巴結轉移，與患者的生存和復發相關，乳腺癌腫塊大小、淋巴結轉移情況目前也被視為影響乳腺癌預后的指標，淋巴結轉移的數目越多，預后越差。本研究中，兩組間的腫塊大小及淋巴結轉移情況差異無統計學意義。

乳腺檢查中ER、PR、CerbB-2是常規檢查指標，ER、PR對術后內分泌治療方案的制訂及患者預后的評價意義重大。ER，PR同時陽性者對內分泌治療的有效率高達約80%，而二者陰性者的有效率僅為6%[13]。文獻[14]認為內分泌治療的有效率與ER有關，判斷預后則與PR相關，提示ER、PR表達可作為獨立的預測內分泌治療療效及預后判斷因素。本研究中，典型惡性鈣化灶組ER、PR陽性表達率明顯降低，表明典型惡性鈣化灶組的對單純內分泌治療效果不佳，需合并其他治療且預后不佳。CerbB-2基因致癌性通過基因的擴增或癌蛋白的表達，乳腺癌發展進程和轉移與其表達呈正相關，是乳腺癌預后最重要的指標，其產物過度表達常提示腫瘤惡性度高、復發早、預后差。本研究顯示典型惡性鈣化灶組CerbB-2表達明顯增高，且以弱陽性表達為主，CerbB-2陽性表達及CerbB-2的表達水平，可為腫瘤患者術前臨床治療方案的制訂提供參考價值。綜上所述,乳腺癌X線惡性鈣化征象一定程度上反映ER、PR、CerbB-2的表達情況，鉬靶X線攝影作為預測乳腺癌患者腫瘤學特性的無創手段，可為乳腺癌患者臨床治療策略的制訂和預后評估提供參考。

作者：孟菲 于霞 劉學寧 單位：武警黑龍江總隊醫院 放射科 疾病控制