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摘要:類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性全身性自身免疫性疾病,以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為特點,導致關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞,最終導致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。中醫(yī)治療類風濕性關(guān)節(jié)炎有確切療效,且有長期治療副作用小的優(yōu)勢。代謝組學為系統(tǒng)生物學的重要組成部分,其整體性、動態(tài)性的特點與中醫(yī)相契合,為RA的中醫(yī)藥治療研究提供了新思路。綜合代謝組學在類風濕性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)辨證分型、中藥治療及針灸治療方面的研究進展,對代謝組學在中醫(yī)治療類風濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進行初步思考,以期對后續(xù)研究及治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞:類風濕性關(guān)節(jié)炎;代謝組學;中醫(yī)治療;綜述類

風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)是一種以慢性、對稱性、周圍性多關(guān)節(jié)炎性病變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖咝约膊　ＥR床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等,引起多關(guān)節(jié)滑膜炎病變,最終導致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙,致殘率非常高。發(fā)達國家的患病率為0.5%~1%,在我國發(fā)病率也已達到0.32%~0.36%。該病發(fā)病率女性明顯高于男性[1],男女發(fā)病比率約為1∶3。目前普遍認為RA的發(fā)生與遺傳因素、環(huán)境因素和免疫功能失調(diào)等各種因素綜合作用有關(guān)。由于RA的病因和發(fā)病機制尚不明確,對RA的治療現(xiàn)以西藥控制為主,并沒有根治的辦法。而治療RA的西藥多有毒副作用,長期使用患者難以耐受。因此,運用中醫(yī)方法治療RA顯示出獨特優(yōu)勢。代謝組學(metabonomics)[2-3]是一種全新的組學技術(shù),是繼基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學之后,系統(tǒng)生物學的又一個重要組成部分。代謝組學通過監(jiān)測機體代謝產(chǎn)物的變化,研究代謝產(chǎn)物變化規(guī)律,分析機體物質(zhì)及功能變化,揭示機體生命活動的代謝本質(zhì)和藥物作用機制。因其具有整體性、動態(tài)性、即時性的特點,與中醫(yī)強調(diào)的整體觀、恒動觀相一致。近年來,從代謝組學角度研究中醫(yī)藥成為了新的熱點。因此,本文就中醫(yī)辨證、中藥治療、針灸治療方面對代謝組學在類風濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進行了探討。

1RA的辨證與代謝組學

整體觀和辨證論治為中醫(yī)治療疾病的指導思想。與西醫(yī)不同,中醫(yī)治療疾病不是通過疾病的特定靶點治療,而是通過對機體整體功能的調(diào)節(jié),使身體系統(tǒng)恢復原本的平衡狀態(tài),讓機體本身抗擊疾病[4]。中醫(yī)證候是中醫(yī)辨證論治的體現(xiàn),是通過綜合一系列癥狀、體征等證候,對病因、病性、病勢等疾病本質(zhì)的高度概括[5]。代謝組學通過研究機體代謝產(chǎn)物的變化,表達機體的功能狀態(tài),其多層次、多靶點及整體性、動態(tài)性,與中醫(yī)證候?qū)膊〉恼w把握具有同一性[6]。寒熱辨證是中醫(yī)辨證的基本綱領(lǐng)之一。目前對RA的證候分型研究,主要是寒熱分證論治[7]。對RA寒熱證型研究發(fā)現(xiàn),RA寒熱證候之間存在代謝物譜差異。在熱證中,以下6個潛在生物標記物可見于熱證上調(diào),分別是3-氧-丙酸(3-Oxypropanoicaeid)、L-脯氨酸(L-Proline)、尿素(ure-a)、5-氧-脯氨酸(5-Oxo-proline)、核糖醇(Ribito)、纖維醇(Inositol)[8]。與寒證患者相比,從生物標記物的檢索分析中顯示,熱證患者機體存在更多的膠原分解;從介導細胞凋亡情況來看,熱證患者中以Caspase-8介導的細胞凋亡較為明顯[9];在眾多代謝物中,熱證患者血清中甘氨鵝脫氧膽酸鈉、脯氨酸、飽和卵磷脂、單一不飽和卵磷脂含量增高,而尿素、游離脂肪酸、多元未飽和卵磷脂含量偏低[10];從代謝物多元分析中得出,熱證患者的硫酸脫氫表雄酮的表達偏高[11],提示其存在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能抑制。在寒證中,寒證上調(diào)的潛在生物標記物為L-亮氨酸(L-leu-cine)[8],提示寒證患者機體蛋白質(zhì)合成大于蛋白質(zhì)分解;在寒證患者中,通過Nrf2通路以抑制細胞凋亡[9];代謝物多元分析中,寒證病人的11-肉毒堿高于熱證患者[11],提示肌肉分解增高。綜上所述,RA的寒熱證候存在特定的網(wǎng)絡(luò)模式,從代謝組學研究RA的寒熱證候有多種不同的生物標記物和代謝指標,這些指標關(guān)系復雜,常成組合出現(xiàn),也與中醫(yī)證候的實質(zhì)并非單一因素作用的結(jié)果,具有復雜性的特征相契合。而各種證候與代謝指標之間相關(guān)聯(lián)的代謝物眾多,其內(nèi)在聯(lián)系還需進一步研究。

2中藥對RA的影響與代謝組學

中藥復方以中醫(yī)辨證論治為指導,是中醫(yī)臨床用藥的主要形式。中藥復方由于藥味較多,不同配伍之間存在復雜的作用。代謝組學具有非破壞性、整體性、動態(tài)性等特點,可以系統(tǒng)研究代謝網(wǎng)絡(luò)的整體性和動態(tài)性變化,適合研究中藥復方不同配伍引起的內(nèi)源性代謝物的變化,通過檢測體液的代謝物和分析引起代謝譜變化的原因,可以評價中藥復方不同配伍對機體的生物效應(yīng),從而闡釋中藥復方配伍規(guī)律,指導臨床合理用藥[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13],在RA活動期具有“熱證”表現(xiàn)時應(yīng)用清熱解毒的治法,既能緩解關(guān)節(jié)炎癥癥狀,又能使ESR、CRP等炎性細胞因子下降或正常。通過骨代謝研究發(fā)現(xiàn),清熱解毒方藥可以降低骨代謝指標BAP和TRACPSb,表明清熱解毒方藥在改善癥狀、降低炎癥指標的同時,具有抑制RA骨吸收的作用。在黃連解毒湯的研究中,趙玲等[14]采用全面代謝輪廓分析,從血漿和尿液中分析出48個異常代謝標志物,其中有19個RA的代謝產(chǎn)物被逆轉(zhuǎn),發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯是通過調(diào)控苯丙氨酸、色氨酸、不飽和脂肪酸等氨基酸的代謝,抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)從而治療RA。還有研究[15]發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯可通過重新調(diào)整體內(nèi)紊亂的代謝通路,逆轉(zhuǎn)RA的病理性進展,發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可調(diào)控一些潛在標志物如檸檬酸、琥珀酸、泛酸、尿苷、脯氨酸、苯丙氨酸等,使之恢復正常水平。其中,檸檬酸、琥珀酸、泛酸、尿苷、脯氨酸與能量代謝相關(guān),同時有抗氧化作用,通過影響檸檬酸循環(huán)來調(diào)整炎性反應(yīng)狀態(tài)下的軟骨細胞的代謝水平,降低炎性細胞對軟骨和骨質(zhì)的損傷,改善RA的癥狀。除黃連解毒湯外,有研究[16]發(fā)現(xiàn)四妙丸通過降低一些支鏈氨基酸水平來減輕RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀。除中藥復方以外,有研究[17]發(fā)現(xiàn)復方祖師麻片治療RA是主要通過上調(diào)苯丙氨酸、肉豆蔻酸和與脂類-溶血磷脂酰膽堿(LPC),并使N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺、乙酰肉堿、脫氧胞苷和6種溶血卵磷脂膽堿的濃度下調(diào),使RA大鼠的內(nèi)源性代謝物的水平得到改善。還有研究[18]發(fā)現(xiàn)云南白藥通過調(diào)節(jié)成骨細胞中的花生四烯酸(AA)代謝來治療RA。綜上所述,目前對中藥治療RA的研究主要集中在熱證,從代謝組學分析中得出中藥對RA的治療作用涉及多種代謝途徑,其中主要與氨基酸代謝和能量代謝有關(guān)。而中藥復方化學成分復雜,即使是單一中藥也有多種化學成分,故中藥研究仍具有很大難度,用代謝組學方法分析中藥對RA的治療既是難點,也是新的突破口。

3針灸對RA的影響與代謝組學

針灸是中醫(yī)治療的一個重要組成部分,針灸能夠抗炎、消腫、止痛,對RA有較好的臨床療效。針灸治療疾病的作用機制一直是熱點、難點。大量研究表明,針灸治療對機體所產(chǎn)生的作用是多靶點、多途徑、多層次的整體性調(diào)節(jié)。而代謝組學技術(shù)使過去對單一生物標志物的尋找轉(zhuǎn)向到尋找一個特異的代謝標志物群,通過檢測樣本中所有代謝物的信息,尋找機體代謝規(guī)律,這與針灸治療疾病作用特點相一致[19]。有研究[20-22]通過對不同針刺手法下RA模型家兔尿液代謝物進行分析,得出不同針刺手法均可調(diào)控RA家兔體內(nèi)亮氨酸代謝(能量代謝)、嘌呤代謝(氧化損傷)、色氨酸代謝(免疫調(diào)控)通路,而熱補針法與平補平瀉、捻轉(zhuǎn)補法相比,在調(diào)控亮氨酸代謝方面有明顯優(yōu)勢。從家兔血清代謝物進行分析,得出不同針法均可調(diào)節(jié)RA家兔體內(nèi)異常的氨基酸、脂肪酸、三羧酸循環(huán)以及糖類代謝,而在調(diào)控三羧酸循環(huán)與糖代謝方面,熱補針法均明顯優(yōu)于平補平瀉法、捻轉(zhuǎn)補法。有研究[23]通過1H-NMR代謝組學檢測技術(shù),發(fā)現(xiàn)電針后佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠血漿中N-乙酞糖蛋白、谷氨酞胺/谷氨酸水平增高。電針能夠較好地改善AA大鼠足腫脹及疼痛癥狀,可能與氨基酸代謝中谷氨酸(Glu)的代謝有關(guān)。也有研究[24]通過分析艾灸治療RA的抗炎免疫作用,發(fā)現(xiàn)艾灸“腎俞”“足三里”穴能減輕炎癥時一氧化氮(NO)的過量產(chǎn)生和釋放,從而減少自由基的過量產(chǎn)生和釋放,減輕細胞的損傷和毒性作用,起到了消炎、抗氧化和細胞保護作用。還有研究[25]通過觀察艾灸對RA模型大鼠尿液中代謝產(chǎn)物的變化分析,發(fā)現(xiàn)艾灸可調(diào)控RA異常的氨基酸代謝、嘧啶代謝、脂質(zhì)代謝通路。而艾灸的特異性主要表現(xiàn)在調(diào)控氨基酸代謝方面。綜上所述,同中藥作用相似,針灸對RA的作用機制也與氨基酸代謝、能量代謝以及糖代謝相關(guān)。針灸通過調(diào)控多種代謝途徑,一方面刺激多種細胞因子,另一方面刺激免疫調(diào)控。從代謝組學角度可以更加深入了解針灸治療RA的作用機制,但其中代謝產(chǎn)物眾多,找出具體關(guān)鍵代謝產(chǎn)物仍需進一步研究。

4結(jié)語

類風濕性關(guān)節(jié)炎為中醫(yī)“痹病”的一種,又稱“歷節(jié)風”“尪痹”等。中醫(yī)認為正氣不足為本病的內(nèi)在基礎(chǔ),風寒濕熱等外邪入侵為本病的外在因素。其病位在筋骨,累及肝、脾、腎,病性為本虛標實,虛實夾雜[26]。大量研究已證實運用中藥、針灸等方法治療RA有確切療效,且長期治療副作用較小。由于中醫(yī)治療方法的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制十分復雜,使中醫(yī)治療的作用機制成為中醫(yī)藥研究與中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程中的“瓶頸”。而代謝組學本身具有整體性的特點與中醫(yī)治療方法相契合,為RA的辨證及中醫(yī)藥研究與發(fā)展提供了新思路。目前研究發(fā)現(xiàn),中藥及針灸治療RA主要與各種氨基酸代謝、能量代謝及糖代謝有關(guān)。通過對各種代謝的調(diào)控,刺激細胞因子以及免疫調(diào)控,可能為中醫(yī)治療RA的潛在機制。但由于代謝組學本身具有復雜性,如分析技術(shù)尚不成熟、非實驗性因素干擾太大、相關(guān)代謝物眾多等因素,使得實驗結(jié)果會有偏差,因此仍需進一步研究。相信隨著代謝組學技術(shù)不斷發(fā)展和完善,其將會在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中發(fā)揮更大作用。

作者：代靜楊 武平 廖晨希 周旻慶 唐玉芝 王越月 單位：成都中醫(yī)藥大學