本站小編為你精心準備了微小病變腎病發病的免疫學機制研究參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

摘要：微小病變腎病（MCD）發病機制尚未闡明，目前有關MCD發病機制的研究學說主要有：T細胞功能紊亂學說、循環因子致病學說、B細胞免疫相關理論和足細胞功能紊亂致病環節等，尚無單一理論能完整解釋MCD發病的整個病理生理過程，故對MCD病變形成過程尚缺乏清晰的認識。近年來，嗜堿粒細胞在過敏性疾病中的強大功能被逐漸認識，而MCD作為一種存在明顯過敏反應的疾病，嗜堿粒細胞可活化后參與其發病，具體作用機制尚未深入研究，但為尋找MCD發病機制新的突破點和治療靶標提供了線索。

關鍵詞：微小病變腎病；嗜堿粒細胞；腎病綜合征

微小病變腎病（minimalchangedisease，MCD）是一類臨床表現為腎病綜合征、光鏡下無明顯病理改變、電鏡下以足細胞足突廣泛消失為主要特點的腎小球疾病。MCD是一個病理學診斷，占兒童原發性腎病綜合征的70％～90％，占成人腎病綜合征的10％～15％，MCD在中國成人原發性腎小球疾病中的比例逐年升高［1⁃3］。多數MCD患者使用糖皮質激素治療有效，易治易緩解，但部分病例對激素療效欠佳，且復發率極高［1］。迄今為止，MCD的發病機制尚未明確，使MCD復發、激素抵抗、激素依賴成為臨床治療中的挑戰和難題。免疫、遺傳等因素均可能參與MCD的發病過程。免疫功能紊亂，循環中產生某種致病因子作用于足細胞最終導致大量蛋白尿，可能是目前研究認識的最為重要的機制之一。但是目前“致病因子”尚未被分離出來，對于MCD病變的形成過程也缺乏清晰的認識，無論是T細胞功能紊亂學說，循環因子致病學說，抑或B細胞免疫相關理論均不能完整解釋MCD發病的整個病理生理過程。現就目前有關MCD發病機制的研究成果，從免疫學角度闡述嗜堿粒細胞在發病機制中潛在的重要作用進行綜述，為進一步明確“致病因子”提供思路與線索。

1T細胞功能紊亂產生細胞因子致病

在免疫學上，根據T淋巴細胞表面表達的分子，可分為CD＋4T細胞和CD＋8T細胞兩大亞群；根據T淋巴細胞功能的不同，分為輔助性T細胞（Thelpercells，Th細胞）、細胞毒性T細胞和抑制性T細胞。雖然不能簡單地按T細胞表型確定其功能，但由于Th細胞均表達CD4，故CD＋4T細胞通常指Th細胞。Th細胞根據所分泌的細胞因子的不同，將其分為Th0、Th1和Th2細胞三個亞型，未分化的Th細胞（Th0）主要受白細胞介素12（interleu⁃kin⁃12，IL⁃12）、干擾素（interferon，IFN）γ誘導分化為Th1細胞，產生IFN⁃γ、腫瘤壞死因子（tumornec⁃rosisfactor，TNF）α和TNF⁃β等細胞因子；Th0細胞主要受IL⁃4誘導分化為Th2細胞，產生IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13等細胞因子。T細胞功能紊亂是MCD發病機制中的經典理論，主要依據包括：部分MCD患者并發麻疹（麻疹病毒明顯抑制細胞免疫）后，腎病綜合征可自行緩解；環孢素對MCD治療有效，而環孢素可選擇性抑制T淋巴細胞；MCD患者的T淋巴細胞培養上清液注射給大鼠可誘發蛋白尿；T淋巴細胞功能異常相關的霍奇金病及胸腺瘤較易并發腎病綜合征。大量研究證實，T淋巴細胞數量和功能異常與MCD發病密切相關［4⁃7］。已知T細胞在接受抗原刺激產生免疫反應的過程需要依賴核因子κB（nuclearfactor⁃kappaB，NF⁃κB）的激活，MCD發病時外周血淋巴細胞中的NF⁃κB活性增高，緩解時正常，糖皮質激素或環孢素可使NF⁃κB保持非活性狀態而起到治療MCD的作用［5］。Adrogue等［8］研究指出MCD的發病與Th2激活密切相關，MCD患者CD＋4T細胞比例明顯升高；CD＋4T細胞中，CD69細胞比例明顯升高，而CD69是T淋巴細胞早期活化的指標。Yan等［9］觀察到活動期MCD患者活化的記憶性CD＋4T細胞增多。在MCD患者中可比較普遍地觀察到Th1細胞下調和Th2細胞上調。Th2細胞功能增強是MCD發生發展的重要機制之一，Th1／Th2失衡可能進一步造成T細胞免疫反應異常、產生某些致病因子使患者發病［10⁃11］。

2循環因子參與致病

MCD并非是單一T細胞亞群異常的疾病，T細胞功能紊亂以及其所產生的細胞因子導致足細胞損傷，并不能解釋MCD的整個發病過程。已有學者提出MCD的循環因子致病學說。Ali等［12］曾報道，將難治性MCD患者的腎臟作為供體移植給他人，結果受者移植后未出現蛋白尿，證明MCD致病因素并非腎臟本身，而可能在于全身內環境。MCD患者的T淋巴細胞培養上清液注射給大鼠可誘發蛋白尿，也間接證明了MCD可能通過循環中某些因子致病，而這種因子可能為T細胞的產物［13］。2016年Saleem等［14］提出MCD可能系免疫功能紊亂所致循環因子（circulatingfactors，CF）致病，但致病因子尚未明確，可能系T細胞或B細胞所分泌。根據目前已知的研究，致病因子是一種還是一組并不明確。以下是關于致病因子的一些推測與研究：①IL⁃4與IL⁃13：MCD是一種過敏性疾病，IL⁃4、IL⁃13與過敏密切相關，而嗜堿粒細胞是能直接或間接產生IL⁃4和IL⁃13的細胞之一。活動期MCD血中IL⁃4、IL⁃13水平升高，抗IL⁃4抗體能阻斷與MCD復發密切相關的CD23高表達的過程，過表達IL⁃13的大鼠可導致腎臟出現微小病變樣改變［15⁃18］。雖然IL⁃4、IL⁃13在MCD中的致病作用確切，但它們是否循環中最為關鍵的“致病因子”，仍需進一步研究。②IL⁃2：部分患者血IL⁃2及IL⁃2受體水平升高，環孢素治療后下降；對動物注射IL⁃2可導致腎小球足突消失及蛋白尿；使用IL⁃2治療的腫瘤患者可出現蛋白尿。MCD活檢組織中未見IL⁃2表達，說明致病作用可能來自循環中的IL⁃2［19⁃20］。但IL⁃2是否為MCD關鍵的致病因子尚有爭議，有學者認為IL⁃2只是發病的中間環節。此外，血管內皮生長因子、血液結合素、腎小球通透因子等具有增加血管通透性作用的因子，也曾被懷疑為MCD的致病因子，但均未能進一步得到確鑿的為學術界共同認可的證據［21⁃24］。

3足細胞功能紊亂是發病重要環節

長期以來，MCD患者足細胞足突消失與大量蛋白尿形成的先后關系和因果關系并不明確，有研究者發現MCD患者殘留的足突裂隙明顯減少，而膜性腎病則不明顯，提示導致這一變化的并不是大量蛋白尿，即足突裂隙明顯減少早于蛋白尿發生，并且是蛋白尿形成的機制之一［25］。有學者指出足細胞功能紊亂系MCD發病的重要環節，足細胞損傷為蛋白尿產生的關鍵［26］。目前此觀點已被廣泛接受。但是何種因素導致足細胞功能紊亂及損傷尚不明確。有學者認為，可能是MCD患者循環或局部IL⁃4、IL⁃13增加后，通過與腎小球足細胞上IL⁃4和IL⁃13等受體結合，進而影響足細胞的功能和濾過膜的通透性，導致蛋白尿的產生［27］。足細胞功能紊亂產生蛋白尿的可能分子生物學機制是：足細胞裂隙膜蛋白nephrin、podocin和骨架蛋白synaptopodin表達下調時，蛋白尿增多；足細胞表面CD80及血管生成素樣蛋白4過表達時，可引起蛋白尿，但誘發這兩種蛋白過表達的關鍵因素，以及兩者與腎小球基底膜之間相互作用的具體致病過程并不明確［28⁃31］。

4B細胞可通過產生免疫球蛋白E參與發病

MCD患者普遍存在血免疫球蛋白（immunoglo⁃bulin，Ig）G水平低下，且低IgG血癥的原因并不是由于IgG從尿中流失，而是IgG產生減少；MCD患者常伴IgE水平升高，但MCD患者腎小球并沒有IgE沉積，因此目前認為IgE可能不是直接的致病因素，但證實了體液免疫參與MCD的發病［32⁃35］。近幾年，多項有關應用抗CD20單克隆抗體藥物利妥昔單抗（rituximab，RTX）成功治療MCD的報道指出，在全球多個中心應用RTX治療難治性腎病綜合征方面，尤其在治療兒童難治性腎病綜合征方面取得良好的療效［36⁃39］。CD20分子是表達于成熟B細胞表面的一種鈣通道蛋白，RTX能特異性識別B細胞表面的CD20分子，介導B細胞凋亡，清除CD20＋B細胞［40］。RTX成功應用于MCD的臨床治療，進一步表明B細胞免疫參與MCD的發病并發揮重要作用。RTX不僅對MCD治療有效，對多種自身免疫性疾病均有療效，表明B細胞在MCD中的致病作用并非MCD所特有的［41］。由于IgE由B細胞產生，而MCD患者又存在高IgE血癥，故推測B細胞可能通過產生IgE間接參與MCD發病。

5嗜堿粒細胞在MCD發病中的作用

已有的研究提示MCD發病機制極為復雜，“致病因子”未被分離，且MCD病理過程也未明確，單一理論均不能完整解釋，需要進一步研究探索。MCD作為一種過敏性疾病，根據既往嗜堿粒細胞在過敏性疾病（如支氣管哮喘）和自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡等）中發揮的重要作用，有學者在已知的有關T細胞、B細胞、足細胞功能紊亂等致病理論的研究基礎上，以嗜堿粒細胞為切入點，從新的層面探索MCD發病的新機制［42⁃44］。

5．1嗜堿粒細胞在免疫系統中的作用嗜堿粒細胞在白細胞中所占比例較低（正常情況下＜1％），導致一直以來未被重視，相關研究較少［45⁃46］。隨著研究嗜堿粒細胞方面的技術發展、單克隆抗體和高純度細胞分選技術的應用，嗜堿粒細胞在過敏性反應和免疫調節中的重要功能逐漸被認識，其在過敏性疾病和自身免疫性疾病中發揮了重要作用［47］。嗜堿粒細胞的活化：嗜堿粒細胞主要通過活化后合成和釋放各種介質及上調一系列免疫分子發揮生物功能，可被多種刺激物介導激活，如IgE、細胞因子等，激活的經典途徑是通過IgE⁃依賴誘導，嗜堿粒細胞表面表達高水平的IgE受體FcεRI，可通過與IgE型免疫復合物交聯，通過一系列信號分子介導活化后產生細胞因子（如IL⁃4、IL⁃6、IL⁃13），介導Th0向Th2細胞分化；同時，表面上調一系列免疫分子（CD40／CD40L／CD62L等），參與抗蠕蟲免疫，在過敏性炎癥以及在自身免疫性疾病等的發病中起作用［48⁃49］。嗜堿粒細胞在T細胞免疫中的作用：嗜堿粒細胞在調節T細胞增殖分化中扮演著至關重要的角色［50］。嗜堿粒細胞是早期Th2細胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要產生細胞，在過敏反應和抗寄生蟲免疫中具有重要作用，Th2細胞來源的IL⁃4可作用于B細胞產生IgE型抗體，所產生的IgE可繼續活化嗜堿粒細胞，形成致病循環［50⁃52］。總之，嗜堿粒細胞激活后可直接影響T淋巴細胞及B淋巴細胞功能，也可通過產生的代謝產物間接影響T淋巴細胞、B淋巴細胞。

5．2嗜堿粒細胞參與MCD發病的證據最近，周苗等［53］報道了一項納入1．7萬健康人的隊列研究，對研究對象隨訪數年后，嗜堿粒細胞基線比例越高的人群，慢性腎臟病（chronickidneydisease，CKD）的發生率越高。主要立題依據是基于白細胞與CKD發病和發展相關，以及炎癥反應與CKD發生有關，而嗜堿粒細胞作為白細胞的一個群體，又恰好主要參與炎癥反應、過敏反應。經調查，MCD在中國成人原發性腎小球疾病中占比可達13．4％以上，在CKD中也占有一定的比例［3］。20世紀80年代，已有學者在Lancet雜志發表文章，提出MCD患者嗜堿粒細胞與IgE共同參與原發性MCD的發病，這項研究以人嗜堿粒細胞脫粒試驗作為檢測嗜堿粒細胞活化的方法，結果28例原發性MCD患者中，有16例（57．1％）呈陽性反應，顯著高于其他原發性腎小球疾病（29例中僅5例陽性，占17．2％）和正常人（11例中僅1例陽性，占9．1％），證實了MCD患者存在嗜堿粒細胞活化的情況［54］。隨后，Laurent等［55］的研究結論與之一致。但多年來，嗜堿粒細胞在MCD中的作用機制沒有被進一步深入研究。Mack和Rosenkranz［56］在腎病領域權威雜志KidneyInternational呼吁應該重視MCD患者嗜堿粒細胞的相關研究，特別是其潛在的致病作用（“Basophilsshouldbeanalyzedinminimal⁃changedisease”），主要是基于MCD患者以Th2應答為主，而嗜堿粒細胞是早期Th2細胞因子IL⁃4和IL⁃13的主要產生細胞，可能在誘導Th2型應答失衡，進而導致MCD發病中起重要作用［56⁃57］。循環因子致病已被論證。已知，嗜堿粒細胞激活后可直接影響T細胞及B細胞功能，也可通過產生的代謝產物間接影響T細胞、B細胞。因此，推測嗜堿粒細胞有可能通過直接或間接產生循環因子，參與MCD發病過程。

5．3嗜堿粒細胞參與MCD發病的假說雖然目前有關嗜堿粒細胞在MCD發病機制中的作用的報道較少，但是根據MCD已知的發病機制（尤其Th2細胞功能增強的理論），以及嗜堿粒細胞的免疫功能（尤其促進Th2細胞比例及功能上調的作用），有理論依據提出嗜堿粒細胞參與MCD發病的假說：IgE型循環免疫復合物或其他因素，介導了嗜堿粒細胞活化，活化的嗜堿粒細胞分泌IL⁃4，IL⁃4介導Th0向Th2細胞分化，Th2細胞分泌IL⁃13；IL⁃4和IL⁃13通過與腎小球足細胞上IL⁃4和IL⁃13等受體結合，進而影響足細胞的功能和濾過膜的通透性，導致蛋白尿的產生；另一方面，活化的Th細胞及其分泌的IL⁃13可刺激B細胞產生IgE，大量的IgE繼續形成免疫復合物激活嗜堿粒細胞，形成致病循環，加劇發病。

6小結

MCD患者發病時，循環中存在大量的免疫因子表達異常，這些因子構成了一個極為復雜的網絡系統影響著MCD的活動、復發及療效。但因子的來源、性質以及引起蛋白尿的機制尚未闡明，T細胞功能紊亂學說、循環因子致病學說、B細胞免疫相關理論和足細胞功能紊亂致病環節等單一理論不能完整解釋MCD發病的整個病理生理過程，且MCD病變形成過程仍需進一步深入研究。臨床上，激素抵抗與頻繁復發是MCD治療過程中的難題，如能進一步明確MCD發病的免疫學機制與病理生理過程，將有希望靶向或精準防治MCD。嗜堿粒細胞可能在MCD的發病中扮演重要角色，進一步深入研究嗜堿粒細胞在MCD發病機制中的作用，或有利于找到新的治療靶點。

作者:韓煥欽a；b；劉華鋒b；潘慶軍b 單位：廣東醫科大學附屬醫院a．感染內科中心，b．腎病研究所