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摘要:慢性疼痛是一種與人體生理和心理相關(guān)的疾病。近年來，磁共振成像(magneticresonanceim-aging,MRI)被廣泛運用于慢性疼痛相關(guān)神經(jīng)病理機制的研究。許多臨床醫(yī)生尚未意識到MRI技術(shù)在評估慢性疼痛腦結(jié)構(gòu)和功能改變的潛力。本文主要綜述不同MRI技術(shù)在慢性疼痛腦結(jié)構(gòu)、功能、化學(xué)、血流改變方面的最新研究進展。

關(guān)鍵詞:慢性疼痛；磁共振成像；基于體素的形態(tài)學(xué)測量；擴散張量成像；功能磁共振成像；氫質(zhì)子磁共振波譜；動脈自旋標記

國際疼痛學(xué)會(InternationalAssociationfortheStudyofPain,IASP)將慢性疼痛定義為“超過正常的組織愈合時間（一般為3個月）的疼痛”，主要包括慢性腰背痛、盆腔疼痛、腸易激綜合征、骨關(guān)節(jié)痛、肌纖維痛、偏頭痛等。慢性疼痛病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生不同程度的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，長期慢性疼痛可伴隨抑郁、焦慮和睡眠障礙等心理健康問題[1]。慢性疼痛除了對病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響外，還給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)，比如僅美國每年在慢性疼痛上的醫(yī)療花費就高達6千億美元[2]。神經(jīng)成像技術(shù)的發(fā)展對于探索慢性疼痛疾病所致腦形態(tài)和功能的改變具有重要作用[3,4]。各種神經(jīng)成像技術(shù)已被用于研究腦部如何感知和處理慢性疼痛，包括正電子發(fā)射斷層成像(positronemissiontomography,PET)、腦電圖(electroencephalogram,EEG)、腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)、單光子發(fā)射計算機斷層(single-photon-emissioncom-putedtomography,SPECT/CT)和磁共振成像(mag-neticresonanceimaging,MRI)[5]。MRI由于具有無創(chuàng)性、無電離輻射、多數(shù)情況下無需使用造影劑、MRI機器普及等優(yōu)點，而深受大家青睞[6]。盡管最近的研究已經(jīng)在慢性疼痛相關(guān)神經(jīng)病理機制和客觀診斷性成像方法方面取得了進展，但是我們?nèi)匀蝗狈⒁延兄R應(yīng)用于臨床的能力。目前，病史、體格檢查以及臨床上可用的影像學(xué)方法，都不能為臨床醫(yī)生提供預(yù)測指數(shù)，以確定哪些病人會發(fā)展為慢性疼痛。此外，大多數(shù)臨床醫(yī)生不知道MRI除了常規(guī)的解剖掃描外，在評估慢性疼痛腦結(jié)構(gòu)和功能改變的能力。本文就不同MRI技術(shù)在腦結(jié)構(gòu)、功能、化學(xué)、血流改變方面的最新研究進展作一綜述，旨在幫助臨床醫(yī)生診斷和預(yù)測慢性疼痛。

一、腦結(jié)構(gòu)改變

目前，針對慢性疼痛腦灰質(zhì)的改變，通常使用基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-basedmorphology,VBM)和皮質(zhì)厚度分析來進行評價[7]。而大腦區(qū)域之間的聯(lián)系目前也在研究中，擴散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI)已經(jīng)被廣泛用于研究不同慢性疼痛疾病下腦白質(zhì)的改變。通過聯(lián)合使用VBM和DTI來觀察腦結(jié)構(gòu)的改變，進而可發(fā)現(xiàn)慢性疼痛病人腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)改變區(qū)域之間的相互聯(lián)系[5]。1.VBMVBM是在體素水平上對全腦或局部腦區(qū)灰質(zhì)體積差異進行研究的重要方法，為大腦形態(tài)學(xué)的研究提供了一個重要的指標[8]。近年來，各種慢性疼痛疾病的VBM研究表明腦灰質(zhì)改變的關(guān)鍵區(qū)域包括腦島、軀體感覺和運動相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)；皮層下結(jié)構(gòu)，包括丘腦、基底神經(jīng)節(jié)以及頂葉皮質(zhì)；前額皮質(zhì)區(qū)域；以及與記憶和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的結(jié)構(gòu)，如海馬體和杏仁核[5]。而最常發(fā)現(xiàn)的灰質(zhì)異常腦區(qū)為內(nèi)側(cè)前額葉、島葉、前扣帶回及中扣帶回[9]。盡管對纖維肌痛的研究已經(jīng)觀察到病人組一些區(qū)域灰質(zhì)密度的減少和紋狀體灰質(zhì)密度的增加，但是一項研究進一步評估了纖維肌痛病人灰質(zhì)體積隨年齡的變化，發(fā)現(xiàn)老年病人（50歲以上）與健康對照組相比，區(qū)域性灰質(zhì)體積減少，而在年輕的纖維肌痛病人中，區(qū)域性灰質(zhì)體積增加[10]。盡管大多數(shù)研究報告了纖維肌痛病人灰質(zhì)相對于健康志愿者的變化（增加或減少），但是一項研究進一步顯示，控制抑郁或焦慮等情緒紊亂會導(dǎo)致健康對照組和纖維肌痛病人組間的灰質(zhì)體積無差異[11]。這些研究結(jié)果表明，慢性疼痛病因復(fù)雜，種類繁多，與個體的年齡、情緒等因素有關(guān)。因此在設(shè)計實驗時，應(yīng)盡量減少諸如年齡、情緒等干擾因素的影響，使得實驗結(jié)果更加客觀準確。2.DTIDTI是目前唯一能有效觀察腦白質(zhì)及神經(jīng)結(jié)構(gòu)完整性的非侵入檢查[12]。DTI可以根據(jù)水分子主要擴散方向描繪出白質(zhì)纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化、完整性等信息，其主要評價參數(shù)有各向異性分數(shù)(FA)、平均擴散率(MD)、軸向擴散率(AD)和徑向擴散率(RD)[13]。溫媛媛[14]回顧性地分析18位右側(cè)三叉神經(jīng)痛病人及18例健康對照者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人組右側(cè)三叉神經(jīng)根入腦干區(qū)(REZ)的FA值較左側(cè)低22%，且較對照組低27%；病人組3個基于DTI的指標(RD,MD,AD)值均明顯高于對照組。該研究表明神經(jīng)血管壓迫會降低患側(cè)三叉神經(jīng)REZ的白質(zhì)完整性。Chen等[15]在皰疹后神經(jīng)痛病人中發(fā)現(xiàn)腦島、枕葉、小腦、中央前回等區(qū)域的FA和AD值降低，但MD和RD值沒有明顯變化。此外，當(dāng)排除VAS評分的影響時，病人FA和AD值的下降與疼痛持續(xù)時間顯著負相關(guān)。該研究表明，皰疹后神經(jīng)痛病人多個腦區(qū)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生變化，隨著疼痛持續(xù)時間的增加，這些變化會增大。

二、腦功能改變

通常采用功能MRI(fMRI)來研究大腦功能性活動的改變。fMRI是20世紀90年代初在傳統(tǒng)磁共振成像技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的影像技術(shù)，它利用氧合血紅蛋白（反磁性）和脫氧血紅蛋白（順磁性）的磁場特性差異來測量血氧水平依賴(bloodoxygenleveldependent,BOLD)信號，從而反應(yīng)局部組織在T2*WI圖像上的改變，臨床上主要用于中樞功能皮層的定位[16]。fMRI在疼痛方面的研究主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，但其對慢性疼痛的研究分析更多是在靜息態(tài)下的研究。大腦即使處于靜息狀態(tài)也會發(fā)生BOLD信號的自發(fā)調(diào)節(jié)，且靜息態(tài)下的研究能夠盡可能減少外界干擾，使獲取的腦區(qū)激活情況更加準確[17]。靜息態(tài)fMRI更關(guān)注整個腦網(wǎng)絡(luò)潛在的運行機制，其觀察的是大腦靜息狀態(tài)下不同腦區(qū)的功能連接，即靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，目前研究最多的是默認網(wǎng)絡(luò)(defaultmodenetwork,DMN)[18]。靜息態(tài)下fMRI對慢性疼痛的研究主要包括局部一致性(fregionalhomogeneity,ReHo)、低頻振幅(amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF)、功能連接分析(functionalconnectivity,FC)。局部一致性(ReHo)通過靜息態(tài)下腦中單個體素與周圍相鄰體素血氧水平依賴信號的一致性來研究腦區(qū)的自發(fā)性活動[19]。白巖等[20]觀察19例慢性盆腔疼痛的男性病人與同等數(shù)量健康男性受試者的靜息態(tài)fMRI，發(fā)現(xiàn)病人組兩側(cè)前扣帶回區(qū)較對照組顯著減低，而右側(cè)丘腦區(qū)較對照組顯著增高，這表明慢性疼痛病人存在多個異常激活的腦區(qū)使其痛覺調(diào)節(jié)功能異常。石愛軍等[21]采用ReHo分析方法分析膝骨性關(guān)節(jié)炎病人腦功能活動，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，病人雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、小腦、邊緣系統(tǒng)及靜息狀態(tài)默認網(wǎng)絡(luò)分布區(qū)ReHo值廣泛異常。該研究說明慢性疼痛疾病病人的腦功能異常除了包括疼痛信息的處理，更是一種皮層廣泛參與的情緒功能異常和認知功能損害的病理狀態(tài)。低頻振幅(ALFF)從能量角度對靜息態(tài)下BOLD信號振蕩幅度的變化進行定量測量，通過計算某些腦區(qū)的ALFF值，分析慢性疼痛和腦區(qū)之間的對應(yīng)關(guān)系[22]。張川等[23]對13例慢性腰痛病人和相同數(shù)量的健康志愿者行靜息態(tài)fMRI檢查，經(jīng)ALFF分析得出與正常對照組相比，病人右側(cè)初級感覺/運動皮層、右額下回、右顳上回、右顳下回/梭狀回、左顳下回/梭狀回、左海馬旁回ALFF值顯著增高，而后扣帶回、左島葉、雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)前額葉中部、右緣上回/顳中回、左小腦后葉ALFF值明顯減低，這表明慢性腰痛引起廣泛腦功能區(qū)ALFF值的異常，涉及疼痛感覺、運動、情緒及記憶、認知等多個維度。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)右側(cè)初級感覺/運動皮層、后扣帶回、左側(cè)島葉、雙側(cè)基底節(jié)、右側(cè)顳下回/梭狀回的ALFF平均值與疼痛程度存在正相關(guān)性，這提示可能通過上述腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動的強度客觀反映病人疼痛程度。崔曼曼等[24]使用ALFF方法研究三叉神經(jīng)疼痛病人的腦功能，發(fā)現(xiàn)病人組部分腦區(qū)ALFF值明顯高于健康對照組，包括左側(cè)枕中回、枕下回、三角部額下回、梭狀回、小腦腳區(qū)、距狀裂周圍皮層、中央旁回、右側(cè)背外側(cè)額上回，這表明部分腦區(qū)的活動改變可能與疼痛的調(diào)節(jié)或感覺的整合有關(guān)。Wang等[25]對偏頭痛病人進行靜息態(tài)fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，病人雙側(cè)顳部、枕部、左中前額區(qū)、左側(cè)中扣帶回、右下顳區(qū)和DMN部分區(qū)域（內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域）的ALFF值均有下降。這一研究結(jié)果支持了研究者的假設(shè)，即三叉神經(jīng)痛具有典型低頻BOLD信號的時空分布，這有助于更好地理解三叉神經(jīng)痛對大腦內(nèi)在結(jié)構(gòu)的影響。功能連接分析(FC)根據(jù)不同原理可分為相關(guān)性分析和獨立成分分析(independentcomponentsanalysis,ICA)。相關(guān)性分析首先選擇感興趣區(qū)(regionofinterest,ROI)作為種子點來檢測種子點體素與全腦其它體素間的相關(guān)性大小，然后通過設(shè)定閾值得到與種子點存在功能連接的腦區(qū)并生成功能連接圖(functionalconnec-tivitymap,fcMap)，該圖可反映存在功能連接的腦區(qū)位置及連接程度等信息。ICA是根據(jù)特定的數(shù)學(xué)算法和預(yù)定的數(shù)量將采集到的BOLD信號分解成一系列獨立成分，每個獨立成分對應(yīng)其空間圖，代表不同的功能連接。通過與已知較為認可的10類腦網(wǎng)絡(luò)進行相關(guān)性分析，得到該例的腦網(wǎng)絡(luò)圖。Flodin等[26]對24例風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人和19例健康志愿者進行對照實驗，發(fā)現(xiàn)病人輔助運動區(qū)、中間扣帶回和主要感覺運動皮層之間的腦連接增強，腦島和前額葉皮質(zhì)之間的腦連接增強，以及前扣帶皮層和枕部區(qū)域之間的連接增強。該研究表明風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人額中線區(qū)域之間的功能連接增強，該區(qū)域與情緒疼痛處理和雙側(cè)感覺運動有關(guān)。Fallon等[27]對肌纖維痛病人進行功能連接分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人DMN結(jié)構(gòu)與前中扣帶皮層、右側(cè)海馬回、左頂葉和左顳下回的連接性發(fā)生改變。研究者進一步分析顯示，前扣帶與后扣帶皮質(zhì)之間的功能連接增強與壓痛和抑郁評分有關(guān)；DMN與右側(cè)海馬回之間的功能連接減弱與肌纖維痛病人癥狀持續(xù)時間有關(guān)；DMN和其它區(qū)域之間功能連接的改變對病人的疼痛、認知和情緒處理有著重要作用。

三、腦化學(xué)改變

氫質(zhì)子磁共振波譜(hydrogensprotonmagneticresonancespectroscopy,1H-MRS)利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，能無創(chuàng)性地檢測活體組織中的N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(NAA)、肌酸(Cr)、谷氨酸(Glu)等代謝物質(zhì)濃度，通過測量神經(jīng)組織的生化代謝改變有可能揭示疾病的病理生理過程[28]。Harper等[29]研究發(fā)現(xiàn)慢性盆腔疼痛女性病人前扣帶回的NAA含量較對照組顯著升高，且NAA水平與消極情緒呈正相關(guān)。Yabuki等[30]對6例左側(cè)腰痛的病人和6例無痛對照組進行1H-MRS檢查，發(fā)現(xiàn)病人右側(cè)丘腦的NAA/Cr比值、NAA/Cho比值明顯低于對照組，表明可通過檢測病人丘腦中NAA的濃度來間接診斷腰痛。這些研究表明各種慢性疼痛疾病中代謝物濃度的改變都很明顯，NAA等化學(xué)標志物在慢性疼痛的進程和代謝失衡的治療中非常有用。

四、腦血流改變

動脈自旋標記(arterialspinlabeling,ASL)磁共振成像是利用血液中水分子作為內(nèi)源性對比劑，能夠無損測量腦血流量，是最安全的無創(chuàng)性成像方式。Youssef等[31]研究兒童和青年偏頭痛病人，得出與之前對成人偏頭痛病人研究相一致的結(jié)果，即病人的初級軀體感覺皮層(S1)血流量較正常對照組增加，且血流量增加的程度與偏頭痛的頻率呈正相關(guān)，這表明反復(fù)的偏頭痛發(fā)作會導(dǎo)致靜息態(tài)下異常的代謝需求，可能反映神經(jīng)元和（或）膠質(zhì)的適應(yīng)性或不適應(yīng)性的改變。Weisstanner等[32]將ASL用來比較慢性神經(jīng)性疼痛（三叉神經(jīng)痛）和非神經(jīng)性疼痛（顳下頜關(guān)節(jié)紊亂），神經(jīng)性疼痛病人腦血流量減少的區(qū)域包括丘腦、主要的軀體感覺和小腦皮質(zhì)；而非神經(jīng)性疼痛病人腦血流量顯著增加的區(qū)域包括前扣帶回、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和楔前葉，這些區(qū)域與高級認知和情緒功能相關(guān)。該研究表明慢性神經(jīng)性疼痛和非神經(jīng)性疼痛與靜息態(tài)腦活動的不同模式有關(guān)。

五、小結(jié)與展望

綜上所述，雖然大量研究給出與疼痛相關(guān)的腦區(qū)，但這也只是較粗略的結(jié)論。目前研究所得結(jié)果都是多種因素共同作用的結(jié)果，病人自身因素包括年齡、性別、情緒等，其它方法學(xué)影響因素包括實驗樣本量過小和非標準數(shù)據(jù)收集或分析方法。盡管目前大多數(shù)研究者使用VBM來量化大腦容積，但隨著MRI技術(shù)的進步，DTI無創(chuàng)觀察白質(zhì)完整性變得可能，預(yù)計今后更多的研究將利用DTI了解慢性疼痛病人的微觀結(jié)構(gòu)異常。雖然1H-MRS沒有得到廣泛的應(yīng)用，但該技術(shù)在慢性疼痛病人腦區(qū)的生化評估方面具有前途。腦磁共振成像為顯示各種慢性疼痛疾病病人的腦結(jié)構(gòu)、功能、化學(xué)和血流異常提供依據(jù)，旨在幫助臨床醫(yī)生做出臨床決策。雖然我們大量的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)各種慢性疾病病人腦區(qū)的功能或結(jié)構(gòu)的改變等，但還需要進一步的研究才能可靠地診斷和預(yù)測慢性疼痛病人。幾個主要問題阻止了腦磁共振成像在慢性疼痛診斷和預(yù)測方面的臨床應(yīng)用。首先各種成像指標的敏感性和特異性過低，不足以確保足夠大的陽性和陰性預(yù)測價值；與疼痛感知有關(guān)的激活可靠性未達到最佳標準；研究間的變異可能受抽樣誤差或其它混雜因素如年齡、情緒紊亂、藥物使用、水合狀態(tài)等影響[33,34]。因此這些技術(shù)在診斷和預(yù)測慢性疼痛方面目前還處于初級階段，有待進一步探索才能可靠地被應(yīng)用于臨床。此外，慢性疼痛病人的治療研究和預(yù)后評估將是人們未來致力研究的方向。

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作者：岳茜 王朗 方可薇 劉川 楊漢豐 杜勇 單位：川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科