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《中華中醫(yī)藥學刊雜志》2014年第六期

1FB與生長因子在軟組織損傷修復中的作用

1．1堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)堿性成纖維細胞生長因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)屬于成纖維細胞生長因子家族的一員，bFGF在正常情況下以儲存形式存在于細胞外基質(zhì)，呈無活性狀態(tài)。bFGF的作用十分廣泛，當機體受到某些刺激，可以增加bFGF受體高親和部分的表達，使bFGF從低親和部位向高親和部位轉移，以便對靶細胞產(chǎn)生作用。它能促進內(nèi)皮細胞及新生毛細血管的形成，是FB的趨向劑和有力的生長刺激劑。bFGF對體外培養(yǎng)的細胞可延緩衰老、延長成活期、誘導胚胎發(fā)育、肢體再生、促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、促進創(chuàng)傷修復和腫瘤的生長。相關研究表明，bFGF可能是通過以下途徑參與創(chuàng)傷愈合的［7］:①通過趨化作用和促進細胞遷移作用導致巨噬細胞、間充質(zhì)細胞、成纖維細胞等向創(chuàng)傷部位聚集，啟動創(chuàng)傷愈合過程;②促進所有與創(chuàng)傷有關的細胞迅速增殖:bFGF與受體結合后，可定位于細胞核，加速細胞由G0→G1、G1→S期的轉換，促進細胞的分裂與增殖;③促進細胞釋放膠原酶，血纖溶酶激活物，促進新的細胞間質(zhì)蛋白合成;④促進新生血管形成，為創(chuàng)傷修復提供豐富的血液供應。因此，bFGF能促進肉芽組織的形成及創(chuàng)傷的愈合。bFGF可通過NF－κB相關的作用信號傳遞途徑使肌腱細胞的DNA和I型膠原合成增加，從而可以在基因轉錄水平控制、促進或調(diào)節(jié)肌腱細胞的生長和增殖［8］。bFGF還可以使以成纖維細胞為主要細胞成分的肉芽組織或增生組織塊在非骨組織內(nèi)發(fā)生鈣化，引起異位骨化［9］。

1．2血小板衍生生長因子(PDGF)血小板衍生生長因子(platelet－derivedgrowthfactor，PDGF)有PDGF－AA、PDGF－BB和PDGF－AB等幾種組成形式，是體內(nèi)一種較強的促有絲分裂劑和化學誘導劑，可刺激組織細胞的分裂、增殖，與機體組織的生長發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、動脈粥樣硬化以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關系。它主要作用于間質(zhì)細胞如FB，是血清中很強的生長刺激因子，還是炎性細胞有力的趨向因子，可促進血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖［10］。PDGF可促進處于靜止狀態(tài)的成纖維細胞和平滑肌細胞膠原蛋白合成，并呈現(xiàn)出明顯的濃度依賴關系［11］。PDGF可刺激纖維連接蛋白的產(chǎn)生，這在體外實驗已經(jīng)被證實。在體內(nèi)PDGF能誘導血管增生，作用機制可能是通過激活巨噬細胞合成bFGF和TGF－β，再作用于內(nèi)皮細胞。這些說明PDGF對軟組織損傷修復有明顯的促進作用。

1．3胰島素樣生長因子－I(IGF－I)胰島素樣生長因子－I(insulin－likegrowthfactor，IGF－I)是血管內(nèi)皮細胞的趨向劑，可以刺激血管內(nèi)皮細胞遷移到創(chuàng)傷部位，促進新生血管的形成。體外實驗表明，IGF－I可以促進FB的生長。夏楊等［12］在研究中表明，IGF－I在創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮著重要的作用。它與FB增殖活躍程度密切相關。IGF－I表達的高峰期也正是FB生長、增殖、基質(zhì)合成及I型膠原表達的高峰期。認為IGF－I可能是傷口微環(huán)境中參與I型膠原合成調(diào)控的重要介質(zhì)之一。發(fā)現(xiàn)PCNA(增殖細胞核抗原)表達的變化趨勢和IGF－I表達的變化趨勢相一致，說明在創(chuàng)面愈合過程中PCNA和IGF－I有內(nèi)在的聯(lián)系。IGF－I能促進關節(jié)軟骨缺損修復［13］，對運動性骨骼肌損傷后的衛(wèi)星細胞再生有促進作用［14］。Jennische等曾在大鼠的骨骼肌損傷模型中發(fā)現(xiàn):傷后24h內(nèi)即可出現(xiàn)IGF－I，分布在傷側肌肉的衛(wèi)星細胞、肌間神經(jīng)和血管中，而未受傷側沒有這種現(xiàn)象。72h內(nèi)，出現(xiàn)成肌細胞，表達高水平的IGF－I和核苷酸還原酶。第4d，出現(xiàn)肌管，IGF－I水平仍較高。第14d，仍有IGF－I表達。說明IGF－I始終出現(xiàn)在肌細胞的胞漿中。他們認為IGF－I是由再生的生肌細胞合成的，并且在骨骼肌損傷過程中扮演營養(yǎng)因子的角色。

2成纖維細胞與細胞外基質(zhì)在軟組織損傷修復中的作用

在創(chuàng)傷修復過程中，細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)主要是FB分泌的。成纖維細胞在某些趨化因子的作用下，由創(chuàng)周向創(chuàng)面移位，并分泌大量的ECM，如膠原蛋白(collagen)、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、層連蛋白(li-minin，LN)［15－16］、體外粘連蛋白(vitronecftn，VN)、蛋白多糖(proteoglylans，PG)等。近年的研究表明，細胞外基質(zhì)能影響細胞的形狀，控制細胞的遷移、增生、分化和代謝。

2．1FB可分泌纖維連接蛋白在正常組織中，F(xiàn)N主要由成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞合成和分泌，也可由血漿FN轉化而來。纖維連接蛋白參與創(chuàng)傷愈合的始終，它加速血液凝固，吸引白細胞移行入損傷組織并促進其吞噬作用，引導FB和內(nèi)皮細胞向損傷區(qū)的移行和生長，支持肉芽組織基質(zhì)成分，在創(chuàng)傷愈合中起著十分重要的作用［17］。黃曉春等［18］對大鼠腓腸肌鈍擊傷模型分別于傷后8h，24h，72h，7d和12d進行一般觀察、組織切片、纖維連接蛋白免疫組化觀察。發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后組織纖維連接蛋白迅速增加，第7d開始消退，纖維連接蛋白陽性區(qū)主要分布于變性、壞死區(qū)域和小血管周圍。認為在軟組織創(chuàng)傷修復過程中組織纖維連接蛋白主要來源于血漿纖維連接蛋白的沉積和成纖維細胞的合成，在軟組織創(chuàng)傷修復中起著重要的作用。Charles［19］等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)FN的局部應用可加速大鼠背部切口的愈合，F(xiàn)ujikawa［20］等在實驗中發(fā)現(xiàn)FN能促進兔角膜潰瘍的愈合，這些都說明FN在創(chuàng)傷修復中具有重要作用。

2．2FB可分泌膠原蛋白成纖維細胞由于具有強大的制造、分泌膠原蛋白的功能，在創(chuàng)傷纖維性修復中有重要作用。膠原蛋白有十余種，比較重要的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原。膠原蛋白能使血管保持穩(wěn)定的結構和張力，為多種生長因子和細胞參與創(chuàng)傷反應提供重要場所，對細胞的生長、分化、粘附及遷移有明顯影響。膠原中含有羥脯氨酸，可通過測定羥脯氨酸的含量來了解膠原蛋白的含量。在組織創(chuàng)傷修復的炎癥期、肉芽組織形成期、瘢痕成熟期，膠原蛋白的合成與分解的動態(tài)平衡，將影響著組織修復的好壞，可促進組織損傷的愈合，也可導致愈合過緩或增生性瘢痕的形成。

3成纖維細胞參與了軟組織損傷的纖維性修復

在結締組織中，成纖維細胞以其成熟狀態(tài)－纖維細胞(fibrocyte)的形式存在，二者在一定條件下可以互相轉變。在外傷等因素刺激下，部分纖維細胞可重新轉變?yōu)橛字傻某衫w維細胞，其功能活動也得以恢復，參與組織損傷后的修復。另外，在結締組織中，仍保留著少量具有分化潛能的間充質(zhì)細胞，它們在創(chuàng)傷修復等情況下可增殖分化為成纖維細胞。各種創(chuàng)傷均會造成不同程度的細胞變性、壞死和組織缺損，必須通過細胞增生和細胞間基質(zhì)的形成來進行組織修復。創(chuàng)傷的修復是以FB增殖、遷移、肉芽組織形成、膠原分泌、創(chuàng)口膠原化、瘢痕形成及改建為特點的過程，F(xiàn)B參與了創(chuàng)傷修復的全過程，在其中起到了重要的作用。

3．1FB與肉芽組織肉芽組織主要由成纖維細胞、新生的毛細血管和多少不等的炎性細胞組成。鏡下可見大量由內(nèi)皮細胞增生而形成的實性細胞索及擴張的血管，向創(chuàng)面垂直生長，并以小動脈為軸心，在周圍形成袢狀彎曲的毛細血管網(wǎng)。在毛細血管周圍有許多新生的成纖維細胞，此時常有大量滲出液及炎性細胞。肉芽組織在組織損傷修復過程中有以下作用:①抗感染保護創(chuàng)面;②填補創(chuàng)口及其他組織缺損;③機化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物。成纖維細胞不僅構成肉芽組織，填充組織缺損，而且對血管的再生也起著重要的作用。在血管的再生過程中，成纖維細胞分泌Ⅲ型膠原及基質(zhì)，組成基底膜的網(wǎng)板，本身則成為血管外膜細胞。

3．2FB與瘢痕組織瘢痕組織的形成是肉芽組織逐漸纖維化的過程。此時網(wǎng)狀纖維及膠原纖維越來越多，網(wǎng)狀纖維膠原化，膠原纖維變粗，與此同時成纖維細胞越來越少，少量剩下者變?yōu)槔w維細胞;間質(zhì)中液體逐漸被吸收，中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞先后消失;毛細血管閉合、退化、消失，留下很少的小動脈及小靜脈。這樣肉芽組織乃轉變成主要由膠原纖維組成的血管稀少的瘢痕組織，肉眼呈白色，質(zhì)地堅韌。瘢痕的形成有對機體有利的一面①它能把損傷的傷口或其他缺損長期的填補并連接起來，可使組織器官保持完整性;②由于瘢痕組織含大量的膠原纖維，其抗拉力要比肉芽組織要強的多，可以使組織器官保持其堅固性。瘢痕的形成也有對機體不利的一面①瘢痕收縮。特別是發(fā)生在關節(jié)附近和重要器官的瘢痕，常常引起關節(jié)攣縮或活動受限。②形成瘢痕性粘連。發(fā)生在組織或器官之間的粘連，將不同程度上的影響其功能。③瘢痕增生過度。如瘢痕疙瘩的形成，有人認為這是由于成纖維細胞的持續(xù)增生而凋亡抑制所致瘢痕中有過多的成纖維細胞有關。再如當骨骼肌受到創(chuàng)傷后，一旦吞噬作用和再血管化發(fā)生后，成肌細胞或衛(wèi)星細胞開始增殖、增生、分化、融合，形成新肌管。同時，成纖維細胞侵入間隙，并開始產(chǎn)生細胞外基質(zhì)以恢復結締組織構架結構。在廣泛肌肉損傷的情況下，成纖維細胞增殖能迅速使稠密疤痕組織過度形成，這就妨礙了肌肉組織的再生，導致不完全的恢復，這種情況在拉傷、挫傷和肌肉裂傷等幾種損傷中得到證實［21］。

4成纖維細胞的增殖與凋亡

在生物個體，細胞的增殖和凋亡對組織和細胞自身穩(wěn)定具有調(diào)節(jié)作用。人體內(nèi)大部分細胞無時不在分化增殖，不難想象，假如沒有凋亡這一死亡方式來平衡，將會是怎樣一種情形。但是機體由于某種因素增殖減少而凋亡過度也會引起疾病。這說明機體要想保持正常的狀態(tài)，就要保持細胞增殖和凋亡的一種平衡。如腫瘤、艾滋病等都是由于細胞的增殖和凋亡的不平衡所導致的。中醫(yī)陰陽學說認為人體的形成、組織形態(tài)結構及正常生理功能的發(fā)揮無不是陰陽結合、陰陽協(xié)調(diào)、相互依賴、相互資生的。一旦陰陽失調(diào)則會導致機體功能紊亂，疾病發(fā)生［22］。細胞是構成人體的最小功能單位，它同樣包含陰陽兩方面的屬性，即細胞增殖屬陽，細胞凋亡屬陰。增殖與凋亡的平衡實質(zhì)上是陰陽在細胞水平上的平衡。一旦增殖與凋亡平衡紊亂，則會出現(xiàn)偏盛、偏衰的病證［23］，如機體細胞異常增殖(陽盛)而凋亡減退(陰微)是腫瘤形成及自身免疫性疾病產(chǎn)生的重要病理生理基礎;細胞增殖減退(陽微)而凋亡過盛(陰盛)與一系列機能減退性疾病密切相關。同樣，成纖維細胞也存在著增殖與凋亡的平衡。在各種組織的損傷中，它們的修復過程是基本一致的。包括:炎癥反應期、肉芽組織形成期、肉芽組織塑性、瘢痕成熟期。在創(chuàng)傷的早期，炎癥反應期及肉芽組織塑性期，由于炎癥細胞的浸潤、新生血管形成及成纖維細胞的增生等原因，創(chuàng)面內(nèi)的細胞數(shù)目較多。當肉芽成熟、塑性向瘢痕組織轉化時，大量的細胞消失。大量的研究證實這些細胞是通過凋亡途徑被清除的。Richard等［24］報道，組織損傷后，損傷部位周緣的FB分裂增殖，至損傷第4d，成纖維細胞向損傷部位遷移，一旦到達損傷部位，就分泌Ⅰ型膠原以及其它胞外基質(zhì);至第7天，胞外基質(zhì)已非常豐富，此時成纖維細胞轉化為成纖維母細胞，它富含成束的肌動蛋白，通過肌動蛋白牽引偽足的伸縮，造成傷口收縮，最后成纖維細胞發(fā)生凋亡。若該過程障礙，則可能導致瘢痕增生。Desmouliere等［25］報道在創(chuàng)面閉合早期，創(chuàng)面內(nèi)的肌成纖維細胞就發(fā)生凋亡，并且該作用對靶細胞是持續(xù)的。這一觀察結果與瘢痕形成后逐步吸收，死亡細胞被巨噬細胞及鄰近細胞吞噬等現(xiàn)象相吻合。

可見，在組織損傷修復中，細胞增殖與凋亡參與了組織損傷的修復，并且它們是相輔相成的。一旦細胞增殖與凋亡的平衡被打亂，將導致組織修復發(fā)生失控。一方面表現(xiàn)為組織修復障礙，結果是形成慢性難愈合創(chuàng)面;另一方面表現(xiàn)為組織修復過度，形成增生性瘢痕。增殖與凋亡共同調(diào)控著組織中成纖維細胞的數(shù)量，在軟組織創(chuàng)傷修復過程中的肉芽組織形成、組織重塑以及瘢痕的形成具有重要的意義。在肉芽組織形成期，成纖維細胞的增多或者活性的增強，有助于填充組織的缺損，利于組織的修復;在瘢痕形成時，成纖維細胞的減少，將抑制病理瘢痕的形成，減少組織的粘連和攣縮。那么，控制與調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡的平衡，也就促進了組織的損傷修復。李萍等［26］在研究糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合過程時，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面的愈合過慢可能是由于FB的增殖減少，影響了細胞外基質(zhì)的合成而導致的。可見FB的增殖不足，會導致組織的修復過緩。但是FB的增殖過度或凋亡的減少又會導致組織瘢痕粘連的產(chǎn)生。以肌腱損傷的修復為例，以Potenza［27］為代表的外源性愈合學說認為腱細胞是無分裂增殖能力的靜止細胞，肌腱損傷后只有賴于周圍組織與腱鞘的成纖維母細胞與毛細血管的增殖后填充斷端而愈合，認為肌腱愈合過程中粘連是必然且必要的。章建華等［28］認為產(chǎn)生粘連的主要原因是損傷處在炎癥反應的作用下腱周成纖維細胞過量增殖，產(chǎn)生大量膠原纖維。抑制外源性愈合，減輕炎癥反應，控制成纖維細胞過量增殖，是防止粘連的關鍵所在。段戡等［29］在研究丹參及其結合玻璃酸鈉在預防兔膝關節(jié)粘連的作用時，發(fā)現(xiàn)成纖維細胞在粘連形成過程中起著至關重要的作用，減少髕韌帶后粘連組織的成纖維細胞數(shù)目，也就減少了組織的粘連。成纖維細胞數(shù)目的增加或(和)活性的增強，合成、分泌過量的膠原纖維，是組織纖維化和瘢痕形成的主要原因。他們采用TUNEL法檢測髕上囊滑膜及髕韌帶后粘連組織的凋亡細胞數(shù)目，發(fā)現(xiàn)粘連組織中存在著成纖維細胞的凋亡。認為丹參能通過抑制成纖維細胞的有絲分裂、調(diào)控細胞周期來抑制成纖維細胞的增殖，并能夠能顯著增加粘連組織的凋亡細胞數(shù)目，認為很可能是丹參預防關節(jié)粘連的作用機制之一。陜聲國等［30］在研究瘢痕疙瘩的形成時，發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中的成纖維細胞增殖指數(shù)較正常皮膚升高，表明瘢痕瘩疙組織細胞增殖活躍。凋亡指數(shù)較正常皮膚相對減少。說明細胞增殖的增加和細胞凋亡的抑制共同參與了瘢痕疙瘩的形成和發(fā)展過程。

5存在問題與展望

綜上所述，F(xiàn)B在軟組織損傷的修復過程中的作用是極為重要的。它的增殖及凋亡將影響著各種生長因子及基質(zhì)的合成及釋放，影響著肉芽組織及瘢痕粘連的形成。在組織損傷修復的不同時期，F(xiàn)B的增殖與凋亡都有不同的意義。因此，怎樣選擇軟組織損傷修復的不同時期進行相應的治療，以及發(fā)現(xiàn)和研究能調(diào)控細胞增殖與凋亡的治療手段就顯得尤為重要。目前，在研究FB對組織損傷修復的機制中，還主要以皮膚的創(chuàng)傷修復為主，對肌肉、肌腱、韌帶等組織損傷的修復過程及機制的研究還不多。以單一的從細胞增殖或凋亡的角度來研究組織的損傷修復的較多，從細胞的增殖與凋亡的相互關聯(lián)角度來研究組織的損傷修復的較少。隨著FB在軟組織損傷修復中的研究日益深入，F(xiàn)B的增殖及凋亡的動態(tài)平衡很可能成為評定軟組織損傷愈合的可靠標準，F(xiàn)B在軟組織創(chuàng)傷修復中的增殖及凋亡水平有望能成為對各種治療手段進行科學評價的標尺。

作者：汲廣成喬晉琳李金牛周麗君郭長青王健付本升單位：遼寧中醫(yī)藥大學海軍總醫(yī)院北京中關村醫(yī)院針灸科北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院