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高血壓導(dǎo)致的左室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)是心臟事件重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心律失常、猝死、心力衰竭等密切相關(guān)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)高血壓LVH對(duì)降低高血壓心臟病發(fā)生率和嚴(yán)重心血管事件具有積極作用。降壓寶藍(lán)片(原降壓寶00號(hào))是河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，由大黃、龍膽草、蘿芙木、黃芩、黃柏等組成，具有清瀉肝火、清利濕熱功效，主要用于肝火亢盛型高血壓的治療，臨床療效確切，并初步顯示具有降脂和靶器官保護(hù)作用。本實(shí)驗(yàn)以自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用超聲心動(dòng)圖結(jié)合心肌組織病理檢查，觀察降壓寶藍(lán)片對(duì)高血壓性左室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)的預(yù)防或逆轉(zhuǎn)作用。

1材料

1.1動(dòng)物12周齡SPF級(jí)雄性SHR30只，12周齡SPF級(jí)雄性WKY大鼠10只，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(京)2012-0001。

1.2藥物及試劑降壓寶藍(lán)片(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室提供，批號(hào)20130404，馬來酸依那普利片(Enalapril，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)014130201)。

1.3儀器BP-2010型尾動(dòng)脈測(cè)壓儀(日本Softron株式會(huì)社)，iE33型超聲儀(美國(guó)飛利浦公司)，L11-3型淺表探頭(美國(guó)飛利浦公司)，DM4000科研型顯微圖像分析系統(tǒng)(德國(guó)Leica公司)。

2方法

2.1分組與給藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，將SHR大鼠隨機(jī)分為SHR組、依那普利組、降壓寶藍(lán)片組，另設(shè)WKY大鼠為正常組，每組10只。ig給藥，1次/d，持續(xù)12周。SHR組和正常組給予等容積0.5%CMC-Na溶液。

2.2尾動(dòng)脈血壓測(cè)定將大鼠于待測(cè)環(huán)境適應(yīng)20～30min，打開測(cè)壓儀，預(yù)熱保溫筒，將加壓感應(yīng)器置于其尾根處，波形穩(wěn)定后，測(cè)量收縮壓(SBP)，舒張壓(DBP)，平均動(dòng)脈壓(MAP)，連續(xù)3次取平均值。

2.3超聲心動(dòng)圖檢測(cè)末次給藥后，將動(dòng)物用10%水合氯醛ip麻醉(300mg?kg－1)，仰臥固定，心前區(qū)脫毛，分別測(cè)量左室后壁厚度(LVPWT)，室間隔厚度(IVST)，左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)，左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)及RR間期，應(yīng)用Teichholtz公式計(jì)算左室短軸縮短率(LVFS)，左室收縮末期容積(LVESV)，左室舒張末期容積(LVEDV)，射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和每搏量(SV)。所有超聲測(cè)值均取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

2.4左心室指數(shù)測(cè)定打開大鼠胸腔，取心臟稱重后，沿房室環(huán)剪去大血管、心房及右室游離壁，將余下的室間隔、左室游離壁稱重為左室質(zhì)量(LVM);心臟質(zhì)量與體重的比值為心臟指數(shù)(CI);左室質(zhì)量與體重的比值為左心室指數(shù)(LVMI)。

2.5心肌細(xì)胞橫徑與形態(tài)學(xué)觀察取左室中段橫截面心肌組織，10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡下進(jìn)行左室心肌組織病理形態(tài)學(xué)觀察，病理圖像分析系統(tǒng)測(cè)量心肌細(xì)胞橫徑(CTD)。

2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)用x珋±s表示，采用單因素方差分析，選用StudentNewman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1對(duì)SHR血壓的影響與正常組比較，SHR組大鼠SBP，DBP，MBP明顯升高(P＜0.01)，HR增加(P＜0.05);馬來酸依那普利片能明顯降低SBP，DBP和MBP，與SHR組比較有顯著性差異(P＜0.01)，降壓寶藍(lán)片有一定的降壓作用，但降壓幅度明顯低于馬來酸依那普利片，且與SHR組比較無顯著性差異。見圖1。

3.2對(duì)SHR超聲心動(dòng)圖的影響與正常組比較，SHR組大鼠LVEDV，LVESV和SV均明顯降低(P＜0.01);LVST，LVPWT，LVFS，LVEF有所增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，降壓寶藍(lán)片能顯著降低LVFS和LVEF，對(duì)其他超聲心動(dòng)圖指標(biāo)無明顯影響。見表1。

3.3對(duì)SHR心臟指數(shù)、左心室指數(shù)及心肌細(xì)胞橫徑的影響與正常組比較，SHR組大鼠CI，LVMI和CTD明顯增加(P＜0.01);與SHR組比較降壓寶藍(lán)片明顯降低CI，LVMI和CTD(P＜0.05)。見表2。

3.4對(duì)SHR大鼠左室心肌組織病理形態(tài)的影響正常組心肌細(xì)胞排列整齊，橫紋清晰，細(xì)胞核大小均一，胞漿染色均勻，心肌細(xì)胞無變性、壞死。SHR組部分心肌細(xì)胞肥大，心肌纖維腫脹變性，排列紊亂、斷裂，胞核濃縮深染、胞漿染色加深，橫紋結(jié)構(gòu)不清，并見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象。降壓寶藍(lán)片組心肌病理形態(tài)與SHR組比較有不同程度的改善。見圖2。

4討論

高血壓LVH主要組織學(xué)特征表現(xiàn)為病理性心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞死亡(壞死和凋亡)和間質(zhì)纖維化。LVH的臨床診斷主要依靠X射線、心電圖與超聲心動(dòng)圖檢查。本研究顯示，SHR出現(xiàn)明顯的LVH，CI，LVMI和CTD明顯增加，LVEDV，LVESV和SV顯著降低，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致。降壓寶藍(lán)片能顯著降低LVFS，LVEF，CI，LVMI和CTD，明顯改善左室肥厚組織病理形態(tài)學(xué)改變，說明該中藥復(fù)方制劑具有逆轉(zhuǎn)高血壓LVH及左室重構(gòu)的作用。

越來越多的證據(jù)表明，高血壓通過復(fù)雜的機(jī)制和途徑導(dǎo)致LVH，是血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)兩種因素共同作用的結(jié)果。高血壓時(shí)，周圍血管阻力增加，心臟壓力負(fù)荷過重，刺激心肌纖維蛋白合成，心肌細(xì)胞體積增大、肌節(jié)增多伴間質(zhì)增生，導(dǎo)致LVH。交感神經(jīng)興奮時(shí)釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)可刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，醛固酮等可刺激心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)膠原增生，生長(zhǎng)因子及促炎性因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，白介素-1(IL-1)等均參與了高血壓LVH過程，局部神經(jīng)體液因子、心肌內(nèi)RAS網(wǎng)絡(luò)在心肌的肥厚以及肥厚逆轉(zhuǎn)中均起重要作用。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降壓寶藍(lán)片在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓LVH的同時(shí)，并未顯示出顯著的降壓作用，說明降壓寶藍(lán)片具有非降壓依賴性改善LVH的作用。

中藥復(fù)方以其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)特點(diǎn)，在治療高血壓病、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓所導(dǎo)致的心、腦、腎、血管等靶器官的損害存在著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。已有的研究顯示，其預(yù)防、減輕和逆轉(zhuǎn)高血壓LVH作用機(jī)制與改善異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、調(diào)節(jié)體液因子及腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)平衡、改善細(xì)胞增殖與凋亡失衡狀態(tài)及調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝等有關(guān)。降壓寶藍(lán)片抗高血壓LVH的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

作者：周紅艷 馬記平 張薇 王軍 張曉紅 單位：河南省中醫(yī)藥研究院 中藥藥理實(shí)驗(yàn)室 鄭州樹青醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 藥理學(xué)教研室