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關(guān)鍵詞:呼吸道合胞病毒;喘息性疾病;發(fā)病機(jī)制

呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰幼兒下呼吸道感染最常見的病原體之一，尤其在2～6個月嬰兒RSV感染后可引發(fā)嚴(yán)重的肺炎和毛細(xì)支氣管炎，且RSV感染后人體所獲得的免疫力不持久，故RSV易重復(fù)感染，是造成嬰幼兒住院的主要原因之一。大量研究報道病毒感染容易誘發(fā)或加重兒童喘息性疾病，而RSV是首要因素。現(xiàn)將RSV感染后引發(fā)喘息性疾病的發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1RSV結(jié)構(gòu)

RSV隸屬副粘病毒科肺炎病毒屬，為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA病毒，有1個血清型，分A、B兩亞型，每亞型又細(xì)分為不同的亞系。RSV病毒表面由3個跨膜蛋白組成:F蛋白、G蛋白和SH蛋白。G蛋白主要介導(dǎo)病毒黏附于宿主細(xì)胞表面，其不同亞型之間抗原結(jié)構(gòu)變異較大。F蛋白主要起融合細(xì)胞及形成合胞體作用，其不同亞型之間具有較高的抗原同源性。但有研究表明F蛋白的遺傳變異性與G蛋白有關(guān)聯(lián)。F和G蛋白都可刺激機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體，F(xiàn)蛋白所誘導(dǎo)的抗體可同時抑制RSVA、B兩個亞型的感染，而G蛋白所誘導(dǎo)的抗體則只針對不同亞型RSV的感染。Perez等研究認(rèn)為SH蛋白可以形成離子通道，也有研究說明SH蛋白可能參與編碼RSV毒力因子。

2RSV的流行病學(xué)特點(diǎn)

RSV的流行具有明顯的氣候、季節(jié)分布特征，晚秋和冬春季是溫帶及大部分亞熱帶地區(qū)RSV流行季節(jié)，在中國大部分地區(qū)，RSV主要集中在1、2月流行。2009年至2012年，鐘慧玲等對廣州地區(qū)3943份鼻咽拭子標(biāo)本進(jìn)行流行病學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)RSV的流行高峰在1月至4月。關(guān)于RSV分子流行病學(xué)方面的研究報道，同一年中RSV的流行以其中某一亞系為主，不同年份RSV流行的亞系不同，同一時間下不同地區(qū)RSVA、B亞型的流行可存在差異性，即使在同一地區(qū)，流行的RSVA、B亞型可互相變遷。但有研究表明，在多數(shù)情況下，RSVA亞型是流行的優(yōu)勢群。

3RSV感染致病機(jī)制

3.1RSV感染直接導(dǎo)致氣道黏膜損傷

RSV感染后直接侵襲氣道上皮細(xì)胞，使其壞死脫落在氣道管腔內(nèi)，并伴隨著氣道黏膜充血水腫及黏液分泌增加等改變，造成氣道阻塞。另外氣道上皮細(xì)胞被破壞后，其防御能力降低，致使變應(yīng)原更加容易侵入氣道，間接促進(jìn)了氣道炎癥的發(fā)生。

3.2RSV感染的免疫學(xué)機(jī)制

3.2.1固有免疫

RSV感染后機(jī)體的固有免疫應(yīng)答被激活。其中，Toll樣受體(TLRs)識別RSV并啟動固有免疫應(yīng)答。感染RSV后氣道上皮細(xì)胞可釋放大量趨化因子，進(jìn)而募集多種免疫細(xì)胞。此時單核細(xì)胞發(fā)揮其抗原遞呈作用、釋放大量與固有免疫有關(guān)的細(xì)胞因子。對趨化因子和細(xì)胞因子做出免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，當(dāng)免疫調(diào)節(jié)失調(diào)時，可加劇炎癥反應(yīng)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。比如嗜酸性粒細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白，導(dǎo)致白三烯表達(dá)增加，引發(fā)氣道高反應(yīng)性，致使RSV相關(guān)的喘息性疾病的發(fā)生。

3.2.2適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答組成。B細(xì)胞通過產(chǎn)生IgM、IgG、sIgA等抗體參與抗RSV感染免疫應(yīng)答，另外，由母體所獲得的抗體及被動獲得的RSV免疫球蛋白等在抗RSV感染中也起到作用。T淋巴細(xì)胞按細(xì)胞表面抗原分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞等，CD4+T細(xì)胞可促進(jìn)體液和細(xì)胞免疫，而CD8+T細(xì)胞則具有細(xì)胞毒作用及免疫抑制作用。大量研究顯示，RSV感染可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞表達(dá)增加，CD8+T細(xì)胞等則功能存在不足或數(shù)量表達(dá)減少，且CD4+/CD8+比值增大。根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同，CD4+T細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17和Treg等細(xì)胞亞群。Th1主要分泌IL－2、IFN－γ等細(xì)胞因子，IFN－γ發(fā)揮的免疫效應(yīng)主要為抗病毒作用;Th2主要分泌IL－4、IL－5等細(xì)胞因子，其主要是增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。大量針對RSV感染所致的喘息性疾病的研究表明，Th2類細(xì)胞因子分泌增多，Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)失衡，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要是IL－17，其發(fā)揮的免疫效應(yīng)主要是促炎作用，而Treg則可抑制炎癥反應(yīng)。大量針對RSV感染所致的喘息性疾病的研究顯示Th17分化亢進(jìn)，Treg分化減弱，Th17/Treg存在調(diào)節(jié)紊亂。

3.2.3相關(guān)信號通路

RSV感染后引發(fā)的氣道炎癥中趨化因子和細(xì)胞因子的分泌受細(xì)胞內(nèi)外多種信號分子的調(diào)控，目前研究中最多的是JAK/STAT信號通路和TLR4/NF－κB信號通路。JAK是酪氨酸蛋白激酶，STAT為一種跨膜蛋白，已發(fā)現(xiàn)STAT家族成員有7個，其中STAT1、STAT2與JAK結(jié)合后發(fā)生磷酸化，進(jìn)一步刺激Ⅰ型干擾素的表達(dá)從而發(fā)揮抗病毒作用。TLRs為Toll樣受體，可識別和啟動病原體相關(guān)分子模式，通過激活下游通路分泌趨化因子與細(xì)胞因子導(dǎo)致一系列免疫反應(yīng)的發(fā)生。已發(fā)現(xiàn)TLRs家族成員有11個，其中TLR4在RSV發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，TLR4信號通路下游的信號蛋白為NF－κB。研究表明感染RSV小鼠肺組織中STAT1和STAT2表達(dá)減少或其磷酸化被抑制，JAK/STAT信號通路的活化受限制，從而降低宿主的抗病毒作用;而TLR4和NF－κB蛋白表達(dá)顯著增加，TLR4/NF－κB信號通路被活化從而加劇炎癥反應(yīng)。

3.2.4免疫逃逸

RSV可逃避機(jī)體已存在的免疫監(jiān)視不僅是RSV感染后致使免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂所致，也與病毒本身存在變異有關(guān)。如相關(guān)研究報道RSV膜表面蛋白的改變，如G蛋白的抗原變異、F蛋白基因變異參與RSV的免疫逃逸。RSV逃避機(jī)體的免疫監(jiān)為RSV的復(fù)制、傳播創(chuàng)造條件，使RSV得以反復(fù)感染。

3.3RSV感染的神經(jīng)免疫機(jī)制

氣道的神經(jīng)支配通路包括腎上腺能神經(jīng)通路、膽堿能神經(jīng)通路及非腎上能非膽堿能神經(jīng)通路，后者可分為抑制性神經(jīng)(NANCi)和興奮性神經(jīng)(NANCe)。其中膽堿能神經(jīng)及NANCe參與氣道收縮的調(diào)節(jié)，而NANCi調(diào)節(jié)氣道舒張。NANCi的效應(yīng)因子主要為一氧化氮和血管活性腸肽，NANCe的效應(yīng)因子主要為P物質(zhì)、神經(jīng)激肽。以往針對RSV相關(guān)喘息性疾病的研究表明RSV感染后可引發(fā)β－腎上腺素能神經(jīng)受體功能降低、M膽堿能神經(jīng)受體數(shù)量及功能提高而導(dǎo)致氣道高反應(yīng);RSV感染后NANCi神經(jīng)功能抑制，NANCe功能亢進(jìn)，也是引起氣道高反應(yīng)性及氣道炎癥的重要因素。近年來，神經(jīng)營養(yǎng)因子NCF成為研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究報道RSV感染后促使NGF釋放，NCF進(jìn)一步刺激P物質(zhì)及其受體釋放引發(fā)神經(jīng)源性炎癥。

綜上，RSV感染后引發(fā)喘息性疾病的發(fā)病機(jī)制與諸多因素有關(guān)。除RSV直接導(dǎo)致氣道黏膜損傷外，還進(jìn)一步誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)答，一方面通過發(fā)揮免疫逃逸的作用為RSV復(fù)制、傳播創(chuàng)造條件，一方面致使機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常，引發(fā)氣道炎癥和氣道高反應(yīng)從而導(dǎo)致喘息性疾病的發(fā)生。嬰幼兒罹患RSV相關(guān)喘息性疾病十分常見，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，但目前尚未有理想的RSV疫苗或抗病毒藥物，深入研究RSV相關(guān)喘息性疾病發(fā)病機(jī)制有助于新的預(yù)防或治療RSV藥物的研究及開發(fā)。如可進(jìn)一步深入研究RSV免疫反應(yīng)的上游信號通路、RSV感染后的免疫逃逸等，抑或在有效阻斷RSV基因的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄方面有新的突破。

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作者：黃嘉婷；宋文秀 單位：遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)